【背景及概述】[1][2]
莫西沙星( Moxifloxacin) 是1999年德國拜耳研發(fā)上市的第四代氟喹諾酮類廣譜抗生素，商品名拜復樂，化學名1-環(huán)丙基-7-［( S，S) -2，8-二氮雜雙環(huán)［4. 3. 0］壬烷-8-基］-6-氟-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧亞基-3-喹啉羧酸。莫西沙星與其他喹諾酮類藥物的不同之處是在其分子結構的C8 位引入了甲氧基，正是這一結構特征使它在保留了第三代喹諾酮類藥物抗革蘭氏陰性菌的優(yōu)秀活性外，還對革蘭氏陽性菌、非典型病原體如衣原體、支原體、厭氧菌等也有良好的抗菌活性。在臨床上，莫西沙星主要用于治療慢性支氣管炎的急性發(fā)作、急性竇腺炎、社區(qū)獲得性肺炎以及皮膚和軟組織感染，具有抗菌譜廣、抗菌活性強、低毒、不易產(chǎn)生耐藥性、無明顯光毒性等眾多優(yōu)點，有望成為繼環(huán)丙沙星后銷售的喹諾酮類抗菌藥物。氟座諾酮類藥物以及拓撲異構酶合物，從而穩(wěn)定拓撲異構酶DNA 反應的中間體，進而起到殺菌滅菌的效果。目前臨床應用的莫西沙星主要包括兩種劑型，一種為口服片劑，另一中為注編可針劑。莫西沙星口服吸收良好，生物利用度可達到92% -95% ，血漿半衰周期長達10h以上，用藥1-2h內(nèi)可達到藥物濃度峰值。進入人體內(nèi)后50% 左右可經(jīng)肝臟、膽囊、腎臟組織進行代謝，代謝形式以磺酸醋扼和物以及葡萄糖醛酸化合物為主。但也有研究結果表明： 若受體呼吸道系統(tǒng)、血液系統(tǒng)組織中Zn、Fe 等金屬離子的濃度較高，則會導致莫西沙星用藥后的生物利用度不同程度下降。該結果提示對于同時服用含F(xiàn)e、Zn 等金屬陽離子藥物后，應間隔4-6 h 以上方可服用莫西沙星。
【適應癥】[3]
1. 成人（≥18歲）上呼吸道和下呼吸道感染，如急性竇炎，慢性支氣管炎急性發(fā)作，社區(qū)獲得性肺炎；以及皮膚和軟組織感染。
2. 復雜腹腔感染包括混合細菌感染，如膿腫。
【規(guī)格】[3]
片劑：0.4g；注射劑：20ml：400mg（以莫西沙星計）
【用法用量】[3]
片劑：劑量范圍：一次400mg（1片），1日1次。治療上呼吸道和下呼吸道的感染時可按照下列方法：慢性氣管炎急性發(fā)作：5天，社區(qū)獲得性肺炎：10天，急性鼻竇炎：7天，治療皮膚和軟組織感染的推薦治療時間為7天，莫西沙星400mg片劑在臨床試驗中最多用過14天療程
注射劑：推薦本品的輸液時間應為90分鐘。劑量范圍(成人)：推薦劑量為一次0.4g，一日一次。治療上呼吸道和下呼吸道感染時通常可按照下列療程： 慢性支氣管炎急性發(fā)作：5天 社區(qū)獲得性肺炎：序貫給藥（靜脈給藥后繼續(xù)口服用藥）推薦的總療程為7～14天。 急性竇炎：7天 治療皮膚和軟組織感染的推薦療程為7天。莫西沙星可以在開始治療時靜脈給藥，之后再根據(jù)患者情況口服片劑給藥。0.4g莫西沙星注射液在臨床試驗中最多用過14天。 給藥方法：靜脈給藥0.4g的時間應為90分鐘。 莫西沙星既可以單獨給藥也可以與一些相容的溶液一同滴注。下列注射液與莫西沙星注射液的混合液在室溫條件下可保持穩(wěn)定24小時以上，因此被認為可以合并給藥： 注射用水 0.9%氯化鈉注射液 1摩爾氯化鈉注射液 5%葡萄糖注射液 10%葡萄糖注射液 40%葡萄糖注射液 20%木糖醇注射液、林格氏液、乳酸林格氏液。
【藥理作用及作用機制】 [2]
莫西沙星與本類其他品種區(qū)別在于其分子結構的8位碳原子引入氧基，使其抗革蘭陽性需氧菌、厭氧菌活性明顯增強，同時光毒性和細胞毒性降至最低，其7位氮雙雜環(huán)取代基阻止細菌對藥物的主動排外而減少耐藥菌株的產(chǎn)生。當炎癥存在時莫西沙星進入腦組織含量明顯增加，藥物的藥-時曲線下面積（AUC）增加了21.5%，同時藥效學實驗發(fā)現(xiàn)在單藥治療8周后腦組織中活菌計數(shù)（cfu）明顯降低（P ＜0.05），提示其可能成為結核性腦膜炎的治療有效藥物。莫西沙星對肺炎鏈球菌的MIC90為0.125，敏感率在96.78%以上，高于司帕沙星的0.445、90.53%和氧氟沙星的0.852、82.10%。莫西沙星滴耳液對金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、克雷伯菌、變形桿菌的MIC50為0.09、1.46、0.09、0.73μg/L，各個劑量顯效率與陽性對照組比差異均有統(tǒng)計學意義，說明莫西沙星對小鼠肉芽腫有明顯抑制，且明顯高于氧氟沙星。對42株耐多藥結核菌對7種抗癆藥的耐藥率比較發(fā)現(xiàn)，莫西沙星仍是對耐多藥結核菌敏感性的藥物。
【藥代動力學】[2]
莫西沙星具有良好的組織穿透力和藥代動力學特性，口服收迅速、良好，不受食物影響，研究顯示單劑量口服鹽酸莫西沙星片400mg后可在2h內(nèi)達最高血藥濃度（約3mg/L），24h谷濃度約為0.5mg/L，但仍遠高于該藥對大多數(shù)常見致病菌的MIC。莫西沙星可在唾液、肺部（肺泡液、支氣管組織等）、竇組織（篩竇、上頜竇等）達到高濃度，研究發(fā)現(xiàn)莫西沙星在血漿、血管上皮細胞襯液ELF）、肺泡巨噬細胞（AM）中藥物濃度（ρmax）分別為（2.1±0.8）、（51±45）、（603±425）mg/L，AUC比值分別為1∶20∶235，說明該藥在人體肺組織內(nèi)ρmax可達血漿的數(shù)十倍甚至數(shù)百倍。研究發(fā)現(xiàn)腦脊液中莫西沙星達血藥峰值濃度時間滯后于血液中達峰時間2h。給予Beagle犬靜脈滴注鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液，觀察其藥動學發(fā)現(xiàn)呈房室模型即二室開放模型，Cmax、AUC0-∞、t1/2α、t1/2β分別為13.70μg/mL、117.20μg/（mL•h）、5.26h、7.82h，顯示其半衰期較長、可長效抑菌，減少用藥次數(shù)。
【不良反應】[2]
研究表明，莫西沙星常見不良反應包括胃腸道反應（口干、嘔吐、腹瀉等），發(fā)生率約為3% -17 %；肝膽系統(tǒng)反應（肝腫脹、膽汁淤積等），發(fā)生率約為1% -10 % ；中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應（過分緊張、焦慮、失眠、噩夢、幻覺，少部分患者可表現(xiàn)為神志不清、軟弱、抑郁等），發(fā)生率為0.8%-1.0 %。此外，莫西沙星的不良反應還包括心血管系統(tǒng)反應、皮疹、瘤癢、休克、低血糖等。在所有不良反應中，胃腸道反應與中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應最為常見，但僅有少部分患者呈嚴重反應，大部分患者癥狀較輕，停藥3d 左右可自行恢復。此外，莫西沙星屬于座諾酮藥物，對未成年患者會有關節(jié)軟骨的損害，臨床應用時應注意18 歲以下禁用。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】[4]
喹諾酮類已知能大量分泌到乳汁中。臨床前試驗證實小量的莫西沙星可以分泌到人類的乳汁中，尚缺乏哺乳期婦女的數(shù)據(jù)。因此，莫西沙星禁用于懷孕和哺乳期的婦女。
【藥物相互作用】[4]
?喹諾酮類已知能大量分泌到乳汁中。臨床前試驗證實小量的莫西沙星可以分泌到人類的乳汁中，尚缺乏哺乳期婦女的數(shù)據(jù)。因此，莫西沙星禁用于懷孕和哺乳期的婦女。
【合成】[3]
1.合成母核硼酸化物（II）
將150g、1.47mol 醋酐放置到反應瓶內(nèi)，使之在70℃狀態(tài)下進行攪拌，且緩慢放置30g、0.485mol 硼酸于其中，注意對反應溫度進行合理控制，使之≤ 90℃，在完全加入后，保持溫度持續(xù)對其2h，再放置100g、0.309m o l 莫西沙星母核喹啉羧酸乙酯（I），將溫度提高到90℃，使之反應3h，當其冷卻到室溫狀態(tài)后，放置反應液到冰水內(nèi)，通過攪拌、抽濾后，通過大量水對濾餅進行洗滌，待其自然干燥后，可得到124g 淡黃色固體母核硼酸化物（II），其收取率為94.5%。
2. 合成鹽酸莫西沙星（IV）
取124g、0.293mol 母核硼酸化物（II），37g、0.293mol莫西沙星側鏈（S，S）-2，8- 二氮雜雙環(huán)[4.3.0] 壬烷（III），35.6g、0.352m o l 三乙胺，600m l 乙腈放置到反應瓶內(nèi)，通過65℃回流反應1.5h 后使之冷卻到室溫（25℃）狀態(tài)，通過滴注加入濃鹽酸，使之p H 值達到1，在0 ～ 5℃時對其進行1h 的攪拌，再抽濾，通過少量乙腈對濾餅進行洗滌，待其自然干燥后，得到98g 鹽酸莫西沙星粗品，收取率96.4%。
3. 精制鹽酸莫西沙星
放置98g 鹽酸莫西沙星粗品到反應瓶內(nèi)，與1000m l70% 乙醇相混合，通過加熱回流，且均勻攪拌，當粗品得到有效溶解后，對其抽濾處理，濾液放置到0℃環(huán)境下進行析晶，對其抽濾，通過乙醇對濾餅進行1 次沖洗，放置到60℃環(huán)境下進行12h 的干燥處理，可得到產(chǎn)品96g，收取率為98.0%。通過H P L C 峰面積歸一化法對鹽酸莫西沙星進行檢測，其純度為99.96%。通過HypersilODS2 色譜柱(250mm×4.6mm，5μm)，將10% 四丁基氫氧化銨水溶液、硫酸和磷酸二氫鉀的混合溶液－甲醇－乙腈作為流動相，通過梯度洗脫，檢測波長為296n m，流速為1.0mL•min-1。
【主要參考資料】
[1] 鄭清四. 鹽酸莫西沙星的臨床應用進展. 華夏醫(yī)學, 2014, 1: 195-197.
[2] 潘太花. 莫西沙星藥理特性及臨床應用進展. 中國醫(yī)藥指南, 2012, 10.14: 70-71.
[3] 沈小莉; 陳家潤. 鹽酸莫西沙星的合成及結構解析. 化學與生物工程, 2015, 32.10: 50-54.
[4] 鹽酸莫西沙星說明書