背景及概述^[1]

3-氯苯硼酸是合成脯氨酰羥化酶抑制劑的重要中間體。脯氨酰羥化酶抑制劑是防治特別是周圍血管疾病(PVD)、冠狀動脈疾病(CAD)、心力衰竭、缺血及貧血的方法。

制備^[1]

以間二氯苯為起始原料，碘粒、1,2-二溴乙烷為引發(fā)劑，在有機(jī)溶劑中與鎂反應(yīng)制備3-氯苯基氯化鎂；然后在有機(jī)溶劑中與硼酸三甲酯反應(yīng)制備3-氯苯硼酸二甲酯；再經(jīng)水解、萃取、結(jié)晶得到3-氯苯硼酸，具體步驟如下：

(1)3-氯苯基氯化鎂反應(yīng)液的制備：

原料選擇(具體原料選擇和用量，可根據(jù)權(quán)利要求范圍任意選擇，不影響本發(fā)明的實施，下同)：間二氯苯44.1g，鎂屑10.94g，碘粒0.3g，1,2-二溴乙烷1.95g，四氫呋喃90mL，甲苯90mL；

反應(yīng)步驟：以500mL四口瓶為反應(yīng)容器，將反應(yīng)容器氮氣置換，在氮氣保護(hù)下投入10.94g鎂屑和有機(jī)溶劑90mL四氫呋喃、90mL甲苯，加入0.3g碘粒和1.95g 1,2-二溴乙烷，升溫引發(fā)反應(yīng)；在62～74℃下滴加間二氯苯44.1g，約3～4h加滴加完成，滴加結(jié)束后保溫攪拌3～4h，制得3-氯苯基氯化鎂反應(yīng)液，備用。

(2)3-氯苯硼酸二甲酯的制備：

原料選擇：硼酸三甲酯46.76g，甲苯180mL；

反應(yīng)步驟：以1L四口瓶為反應(yīng)容器，將反應(yīng)容器氮氣置換，在氮氣保護(hù)下投入46.76g硼酸三甲酯、180mL甲苯，降溫至-90～-50℃，滴加3-氯苯基氯化鎂反應(yīng)液，控制滴加時間約2～3h加完，滴加結(jié)束后再保溫攪拌2.5h，制得3-氯苯基硼酸二甲酯反應(yīng)液。

(3)3-氯苯硼酸的制備：

原料選擇：10％的鹽酸水溶液300mL，萃取有機(jī)溶劑甲苯(常規(guī)用量，下同)；結(jié)晶有機(jī)溶劑甲醇30mL，水150mL；

反應(yīng)步驟：在上述步驟(2)制得3-氯苯基硼酸二甲酯反應(yīng)液的1L四口瓶中，滴加300mL10％的鹽酸水溶液，控制內(nèi)溫0～10℃，控制滴加時間約1～2h加完，滴加結(jié)束后再保溫3h；然后升溫至30～40℃，分液；分別用100mL甲苯(常規(guī)用量，下同)反萃水相兩次，合并有機(jī)相，100mL水(常規(guī)用量，下同)洗有機(jī)相兩次，將有機(jī)相減壓蒸餾除去甲苯，有機(jī)相濃縮至恒重后；加入30mL甲醇、150mL水，升溫至70～80℃，物料溶清，保溫攪拌0.5h，降溫至-5～5℃，再保溫攪拌2h，抽濾，濾餅用50mL水洗(常規(guī)量，不在上述表述的原料量中，下同)，70℃鼓風(fēng)烘干，即得3-氯苯硼酸24.9g，收率53.1％，HPLC純度98.8％。

應(yīng)用^[2-3]

應(yīng)用一、

CN201610206230.2公開了一種Vadadustat的合成方法。該方法3,5-二氯-2-吡啶甲酸與甘氨酸甲酯鹽酸鹽進(jìn)行縮合反應(yīng)；將得到的N-(3,5-二氯吡啶-2-羰基)甘氨酸甲酯與3-氯苯硼酸進(jìn)行催化偶聯(lián)反應(yīng)；將得到的N-[5-(3-氯苯基)-3-氯吡啶-2-羰基]甘氨酸甲酯與甲醇鈉進(jìn)行甲氧基取代反應(yīng)；將得到的N-[5-(3-氯苯基)-3-甲氧基吡啶-2-羰基]甘氨酸進(jìn)行水解反應(yīng)，得到成品Vadadustat。該合成方法路線步驟較短，操作簡化，成本較低，是一種綠色環(huán)保方法，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

應(yīng)用二、

CN201811249120.X公開了一種阻燃涂料及其制備方法，涉及涂料技術(shù)領(lǐng)域，該阻燃涂料包括以下重量份的原料：含磷苯丙乳液50-60份、丙烯酸丁酯12-18份、阻燃劑8-12份、輔助成膜助劑5-8份、碳酸鈣晶須12-16份、云母粉15-20份、改性納米化植物纖維22-30份、3-氯苯硼酸6-12份、季戊四醇12-18份、碳酸二甲酯8-14份；該阻燃涂料具有非常好的防火阻燃性能，而且還能抑制燃燒過程中煙氣形成。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國發(fā)明] CN201810933448.7 3-氯苯硼酸的合成方法

[2] CN201610206230.2一種Vadadustat的合成方法

[3] CN201811249120.X一種阻燃涂料及其制備方法