賴諾普利片為依那普利拉的賴氨酸衍生物，賴諾普利片口服時吸收不受食物影響，約6～8小時達血藥濃度峰值。賴諾普利片的生物利用度約為25%～50%。賴諾普利片不易與血漿蛋白結(jié)合，口服10mg后，平均分布容積為1.24L。賴諾普利片不再進一步代謝，吸收的藥物以原形從尿排出。賴諾普利片呈多相清除，大部分的藥物在快速相清除。賴諾普利片的有效半衰期約為12.6小時，終末半衰期約為30個小時。賴諾普利片每日服用一次，3天后達血藥濃度達穩(wěn)態(tài)，腎功能減退時藥物有蓄積。腎清除率平均為每分鐘106ml，主要通過腎臟排泄。
賴諾普利片常見的副作用：咳嗽、頭昏、頭痛、心悸、乏力等，咳嗽為干咳，往往是不能應(yīng)用本藥的主要原因。
【背景及概述】[1][2]
進入21世紀后，隨著我國居民生活方式的改變，以心血管疾病為首的慢性病已成為嚴重威脅我國居民健康的主要疾病。高血壓是以體循環(huán)動脈血壓升高為主要表現(xiàn)的臨床綜合征，是最常見的心血管疾病。臨床上高血壓分為原發(fā)性高血壓和繼發(fā)性高血壓。其中，原發(fā)性高血壓的發(fā)病原因不明，這類高血壓患者占高血壓患者總數(shù)的95％以上，為多種心血管疾病的重要危險因素，其會影響心、腦、腎等器官的功能；繼發(fā)性高血壓是繼發(fā)于某些疾病的血壓升高，這類高血壓患者的占比不足5％。高血壓病具有高患病率、高致殘率、高死亡率的“三高”現(xiàn)象，同時還具有低知曉率、低治療率、低控制率的“三低”現(xiàn)象，因此，高血壓被認為是我國心腦血管疾病的首要危險因素。目前，治療高血壓的藥物主要包括利尿藥、β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素II受體阻滯劑。賴諾普利 (Lisinopril)是依那普利拉的賴氨酸衍生物，其為第三代長效血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(簡稱ACEI)類藥物，能有效治療高血壓及其他心腦血管疾病。
賴諾普利的化學(xué)名為(S)-1-[N2-(1-羧基-3-苯丙基)-L-賴氨酰]-L-脯氨酸，由美國默克公司開發(fā)，1988年在新西蘭首次上市，賴諾普利與其他抗高血壓藥物相比，它具有以下特點：一是親水性強，對細胞親合力大；二是藥效持續(xù)時間長，降低收縮和舒張壓的谷峰比高，降壓作用比較平穩(wěn)；三是唯一不經(jīng)過肝臟代謝和生物轉(zhuǎn)化即有活性的治療高血壓的藥物，副作用小，特別適用于肝功能不全的高血壓患者。賴諾普利已成為治療高血壓的首選藥物之一。
【適應(yīng)癥】[1]
賴諾普利臨床用于治療原發(fā)性高血壓及腎性高血壓，也可作為利尿劑和洋地黃類藥物的輔助治療用于充血性心力衰竭，并可用于治療24小時內(nèi)血流動力學(xué)穩(wěn)定的急性心肌梗死。
【規(guī)格】[3]
片劑：5mg;10mg;20mg。膠囊劑：5mg;10mg。
【用法用量】[4]
口服：(1) 高血壓，初始劑量，一次10 mg，一日1次，維持劑量，一次20～40 mg，一日1次，劑量，一次80 mg，一日1次。服用利尿藥時提前2～3天停用利尿藥或減小初始劑量，至一次5 mg，一日1次。(2) 心力衰竭：初始劑量一次2.5 mg，一日1次， 根據(jù)耐受性逐漸加量至一次5～20 mg，一日1次。(3) 急性心肌梗死：首劑5 mg，24小 時及48小時后再分別予5 mg和10 mg，此后一次10 mg，一日1次。收縮壓小于120 mmHg 或心肌梗死后3天內(nèi)給予較低量一次2.5 mg，一日1次。用藥應(yīng)持續(xù)6周，出現(xiàn)心力衰竭癥狀時應(yīng)繼續(xù)使用。
【藥理作用】 [3]
賴諾普利為依那普利的賴氨酸衍生物，本品具有強力血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制作用，在體內(nèi)不經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化即可產(chǎn)生藥理作用，作用出現(xiàn)遲，但維持時間長而平穩(wěn)。
【藥代動力學(xué)】[3]
口服1小時起效，達峰時間為6～8小時，老年人達峰時間尚可延長，作用維持約24小時。生物利用度25%，飲食不影響吸收和生物利用度，連續(xù)給藥3～4日可達穩(wěn)態(tài)血藥濃度。約30%以原形從腎臟排泄，消除半衰期為12.6小時。
【藥物相互作用】[5]
與其他降壓藥有協(xié)同作用。一般不宜與β受體阻滯劑及保鉀、補鉀劑合用。
【不良反應(yīng)】[3]
常見頭痛、頭暈、疲乏、嗜睡、惡心、咳嗽。可見低血壓、心悸、周圍性水腫、皮疹、胃炎、便秘、焦慮、失眠、關(guān)節(jié)及肌肉痛、哮喘、血管神經(jīng)性水腫及腎損害。
【注意事項】[4]
1）腎功能不全時謹慎使用并監(jiān)測。易出現(xiàn)高鉀血癥或其他不良反應(yīng)。肌酐清除率為31～70ml/min時初始劑量為一日1次5～10 mg，肌酐清除率為10～30ml/min時，初始劑量為一日1次2.5～5 mg，肌酐清除率小于10ml/min時，初始劑量為一日1次 2.5 mg，劑量為一日1次40 mg。
2）妊娠期婦女不宜使用。
3）哺乳期婦女避免使用。
4）下列情況慎用：腎功能損害、急性心肌梗死。
5）老年人按腎功能及血壓控制情況調(diào)整劑量。
6）接受本品治療在用高流量透析膜(如AN69)進行血液透析時有較高的類過敏反應(yīng)發(fā)生率。
【制備】[5]
以N2-芐氧羰基-N6-叔丁氧羰基-L-賴氨酸（3）和脯氨酸苯酯鹽酸鹽（4）為原料，在 DCC 和三乙胺的作用下，縮合生成 5，收率為79%，然后在 10 % Pd/C 催化下氫化，得到中間體 6，收率為78%。 接著，中間體 6 與 4-苯基-2-氧代丁酸（7）在催化劑 Na BH3CN 作 用下還原胺化，再經(jīng)酸解得到賴諾普利（1）和其非對映異構(gòu)體（2）（S∶R 比值為 50∶50），收率為 87%，賴諾普利（1） 的收率為 26.8%。
【主要參考資料】
[1] 陳友金;劉建;馬亞平;袁建成.一種賴諾普利的合成方法. CN201410199474.3 ，申請日2014-05-12
[2] 醫(yī)師案頭用藥參考
[3] 醫(yī)院常用藥品處方集
[4] 新全實用藥物手冊
[5] 劉斌, 施介華. 賴諾普利的合成研究進展[J]. 浙江化工, 2016, 47(7): 10-17.