賴諾普利為第三代血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，是依那普利的賴氨酸衍生物，1987年就在美國上市用于治療高血壓，為抗高血壓病的一線治療藥物。藥理作用特點(diǎn)與依那普利(Enalapril)相似，具有強(qiáng)力血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制作用，起效快，作用時(shí)間長，每日服藥1次即可。對ACE的抑制作用為卡托普利的6～8倍，貝那普利的1～3倍。能使總外周阻力和血壓明顯下降，但不伴有反射性心動過速。賴諾普利對心衰患者可降低肺楔壓，增加心搏出量，增加左室射血分?jǐn)?shù)，改善心功能?？稍黾幽I血流量，降低腎血管阻力，增加腎小球?yàn)V過率。單用或與其他藥物合用治療其他抗高血壓藥治療無效的各種程度的高血壓病和腎性高血壓，也可單用或與洋地黃、利尿劑合用治療充血性心力衰竭。還可作為急性心肌梗死后血流動力學(xué)穩(wěn)定者的輔助治療。
常見的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)：卡托普利、依那普利、貝那普利、培哚普利、賴諾普利、西拉普利、雷米普利、咪達(dá)普利、福辛普利。ACEI治療心力衰竭研究最多的是依那普利， 其次是卡托普利， 再次是雷米普利、 賴諾普利和奎那普利， 都顯示有效， 但選用哪一種ACEI效果最好尚無直接對比研究。有報(bào)道依那普利降低死亡率的作用比卡托普利更明顯， 可能和依那普利作用較強(qiáng)， 持續(xù)時(shí)間較長、 生物利用度較少受進(jìn)食物影響， 以及引起AngⅡ血漿濃度的晝夜變化較少等因素有關(guān)。本藥口服吸收率為30%。生物利用度為25%?？诜?～4h起效，口服7h達(dá)血藥濃度高峰，持續(xù)作用時(shí)間2 h。代謝產(chǎn)物和藥物原型從腎臟排泄。
本品為羧基型，口服吸收不受食物影響，F(xiàn)約為25%～50%，Tmax為6～8h，本品不易與血漿蛋白結(jié)合，口服 10 mg后，平均Vd為1.24 L。T1/2為 12.6 h，終末T1/2約為30 h。每日服用一次，2～3d達(dá)Css。吸收后可分布于體內(nèi)各組織，尤以腎、心濃度最高，該藥在體內(nèi)不被代謝即可發(fā)揮ACE抑制作用，幾乎完全以原形從腎臟排出。 Cl平均為106 ml/min，主要通過腎臟排泄。腎功能不全時(shí)易致蓄積中毒，故需減少劑量。用于治療高血壓，每日1次，起始量每次10mg;維持量每次20mg口服;腎功能損害、腎性高血壓、限制水和鈉鹽攝入者及某些老年者，起始量每次2.5 ～5mg，防止癥狀性低血壓。
用于治療充血性心力衰竭，每日1次，起始量每次2.5mg，維持量每次5～20mg，最大量為80mg/d。
用于治療急性心肌梗死，起始量每日1次，每次5mg口服，2d后用維持量每次10mg。連續(xù)6周賴諾普利 20 mg/d和卡托普利50 mg/d治療304 例輕、中度高血壓患者研究表明，賴諾普利具有更強(qiáng)的降壓作用，降低臥位、立位血壓分別平均為2.4/1.87 kPa和 2.53/1.6 0kPa，而卡托普利分別為 2.00/1.60 kPa、1.87/1.47 kPa。前者控制血壓成功率為90%，后者為79%。
24例輕至中度高血壓患者使用本品治療，口服20 mg，qd，連續(xù)4周，另設(shè)對照組10例口服氫氯噻嗪50 mg/d，結(jié)果顯示本品有效率80%，對照組為30%。國外在4個(gè)多中心研究中，對97例老年和710例青年高血壓患者應(yīng)用本品治療，20～80 mg/d，連續(xù) 6～12周，收縮壓分別下降14%和 13%，舒張壓分別下降15%和13%。
130例心衰患者使用本品治療87 例，安慰劑43例，連續(xù)8～12周，治療結(jié)果賴諾普利組較安慰劑組的活動平板運(yùn)動時(shí)間明顯延長，心功能參數(shù)明顯改善，收縮期末和舒張期末內(nèi)徑顯著減小。在CHF病人中，賴諾普利的起效時(shí)間(2～4 h)比卡托普利(0.5～1 h)和依那普利(1～2 h)為晚，故急性低血壓的發(fā)生率較后兩藥為低;一次給藥效益持續(xù)時(shí)間(24～48 h)，比卡托普利(3～4 h)和依那普利(12～24 h)明顯延長。研究表明，賴諾普利2.5 ～10 mg，qd，治療不同程度的CHF，癥狀改善、運(yùn)動耐力增強(qiáng)及改善老年患者的預(yù)后方面均優(yōu)于卡托普利，但副作用發(fā)生率兩者相近。1、病人對本品耐受性良好，頭痛和咳嗽等不良反應(yīng)常見。偶見頭暈、惡心、腹瀉、心悸、胸悶、乏力、低血壓或體位性低血壓、皮疹、血管神經(jīng)性水腫、血鉀升高等; 罕見血尿素氮或肌酐升高。約有5%的病人因不良反應(yīng)停藥。
2、禁忌證 血管神經(jīng)性水腫、孕婦及哺乳期婦女、孤立腎、移植腎、雙側(cè)腎動脈狹窄而腎功能減退者、高鉀血癥者和對賴諾普利過敏者禁用。
3、中性粒細(xì)胞減少癥、骨髓抑制、高血鉀癥、低血壓、肝腎功能障礙、腦或冠狀動脈供血不足、發(fā)熱性疾病、正在使用免疫抑制藥治療者、自身免疫性疾病等患者慎用。
4、用本品時(shí)發(fā)生血管性水腫時(shí)應(yīng)停用本品，皮下注射腎上腺素，靜注氫化可的松。
5、尚無人體過量方面的依據(jù)，過量使用賴諾普利后，可采用靜脈輸注生理鹽水?dāng)U容糾正低血壓，亦可通過血液透析排出藥物。用作血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）類的抗高血壓藥

以化合物（CAS:77726-95-5）為原料，按照與《J. Org. Chem.》1987, 1987及《Chem.》1988, 53, 836等文獻(xiàn)中描述的方法類似的方式制備LP產(chǎn)品溶液。首先，通過弱堿性丙烯酸樹脂（A845）進(jìn)行色譜脫色，使用水作為流動相，負(fù)載量為4kg非對映異構(gòu)體混合物/升樹脂。隨后，將溶液泵送至弱酸性樹脂（Purolite公司的C105）上，負(fù)載量為2kg非對映異構(gòu)體混合物/升樹脂，同樣使用水作為溶劑。此過程得到澄清溶液，濃度為50g LP/升溶液，傳輸效率為96-97%。HPLC分析顯示，非對映異構(gòu)體的產(chǎn)率相對于去離子溶液為94%，純度>98%（面積百分比）。 接下來，使用0.9N鹽酸在弱堿性離子交換劑（A845）上純化所得溶液，流速為0.5床體積/小時(shí)，室溫操作。每1升樹脂負(fù)載100-130g非對映異構(gòu)體混合物。純SSS異構(gòu)體級分的產(chǎn)率為75%，基于分離前引入的SSS非對映異構(gòu)體的量計(jì)算。收集的混合級分占總非對映異構(gòu)體的23%，可進(jìn)行再循環(huán)。 將純SSS異構(gòu)體的溶液調(diào)節(jié)至pH5-5.6，可選地再次用活性炭澄清并進(jìn)行微濾后濃縮。結(jié)晶完成后，過濾混合物并用蒸餾水洗滌產(chǎn)物，隨后干燥濾餅。經(jīng)過兩個(gè)結(jié)晶階段，SSS-N-α[1-羧基-3-苯基丙基]-二丙基脯氨酸的結(jié)晶產(chǎn)率達(dá)到90%。使用其他堿性離子交換劑也可獲得類似結(jié)果。

參考文獻(xiàn)：

[1] Patent: US2011/77412, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 2