【背景及概述】[1][2]
近年來(lái)，人們?cè)谘“宸肿雍图?xì)胞生物學(xué)方面的研究取得了巨大進(jìn)展，其中之一便是認(rèn)識(shí)到纖維蛋白原和血小板GP IIb/ IIIa 受體結(jié)合是血小板聚集的最終共同通路，血小板活化可誘導(dǎo)GP IIb/ IIIa受體發(fā)生構(gòu)象變化，導(dǎo)致受體與纖維蛋白原的親和力明顯增加，結(jié)合的纖維蛋白原可使血小板發(fā)生交聯(lián)，引起血小板聚集。因此，不論血栓形成的原因如何，血小板的活化、粘附和聚集是動(dòng)脈血栓形成過程中的關(guān)鍵步驟，其中GP IIb/ IIIa 受體在血小板聚集和血栓形成過程中起著重要作用，應(yīng)用有效的抗血栓形成藥物，尤其對(duì)血小板功能具有抑制作用的藥物是治療ACS 和行PTCA 患者的主要手段。鹽酸替羅非班為一種可逆性非肽類血小板表面 (GP)IIb/II Ia 受體拮抗劑，由美國(guó)Merck 公司研制開發(fā)，于1998 年5 月首次在美國(guó)上市，目前已在瑞士、德國(guó)、英國(guó)、荷蘭等國(guó)上市，在美國(guó)上市的劑型為注射液，規(guī)格為50 和250μg/mL。鹽酸替羅非班作為一種高效、高選擇性的GPIIb/ IIIa 受體拮抗劑，作用機(jī)制新穎、臨床療效確切、安全性好，是一種極有發(fā)展前途的治療藥物。
【藥理作用】[3]
鹽酸替羅非班為高效高選擇性的血小板糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑，有抗血小板聚集作用，競(jìng)爭(zhēng)性抑制纖維蛋白原與ADP活化血小板的結(jié)合，對(duì) ADP和膠原誘導(dǎo)的血小板聚集有抑制作用，對(duì)血小板無(wú)直接的長(zhǎng)期作用。有抗血栓形成作用，減少連續(xù)用藥期間急性血栓再閉塞的發(fā)生率。與肝素聯(lián)用，適用于不穩(wěn)定型心絞痛或非Q波性心肌梗死者，預(yù)防心臟缺血事件，也適用于冠狀動(dòng)脈缺血綜合征者進(jìn)行冠狀動(dòng)脈血管成形術(shù)或冠狀動(dòng)脈內(nèi)斑塊切除術(shù)時(shí)，預(yù)防與治療冠狀動(dòng)脈突然閉塞有關(guān)的心臟缺血并發(fā)癥。
【藥代動(dòng)力學(xué)[1]
健康志愿者在常規(guī)推薦劑量下，血藥濃度峰值與靜脈輸注期間穩(wěn)態(tài)血藥濃度相近。半衰期約為2h，主要經(jīng)腎臟排泄，尿、糞排泄率分別為給藥劑量的65 %和25 %，而且多以原形排泄。在0.01～25μg/mL-劑量范圍內(nèi)，本品的血漿蛋白結(jié)合率為65 %，與濃度無(wú)關(guān)，游離型藥物占血漿的35 %，穩(wěn)態(tài)分布容積為22～42L。在健康志愿者中，本品血漿清除率為213～314mL/min，腎清除率占血漿清除率的39 %～69 %，冠狀動(dòng)脈疾病患者服用本品后血漿清除率為152 ～ 267mL/min，腎清除率占血漿清除率的39 %。本品在男性和女性冠狀動(dòng)脈疾病患者中的血漿清除率相近，在65 歲以上老年患者中的血漿清除率與65 歲以下患者相比約下降19 %～26 %。本品在輕至中度肝功能不全患者中的血漿清除率與健康志愿者相比無(wú)明顯差異，在嚴(yán)重腎功能不全患者(肌酐清除率<30mL/min，包括需血液透析的患者)中的血漿清除率下降約50 %以上。
【適應(yīng)癥[4]
本藥選擇性抑制血小板聚集，可逆轉(zhuǎn)因血栓形成而導(dǎo)致的缺血狀態(tài)。臨床適用于①冠脈血管成形術(shù)或冠脈內(nèi)斑塊切除術(shù)： 宜與肝素聯(lián)用，本藥起始劑量為10μg/kg，于 3分鐘內(nèi)靜注后，以0.15μg/(kg·min) 維持靜滴36小時(shí)，然后停用肝素。②不穩(wěn)定型心絞痛或非Q波心肌梗死：與肝素聯(lián)用，開始30分鐘，以0.4μg/(kg·min) 靜滴，以后按 0.1μg/(kg·min) 維持靜滴。本品維持量滴注應(yīng)持續(xù)36小時(shí)。對(duì)于嚴(yán)重腎功能不全的患者，劑量應(yīng)減少50%。老年患者或女性患者不推薦調(diào)整劑量。
【規(guī)格】[4]
注射液： 12.5mg；5 mg/瓶
【不良反應(yīng)】[4]
最常見發(fā)熱或出血并發(fā)癥； 其他可見惡心、頭痛、皮疹或蕁麻疹等，全身反應(yīng)可見血小板計(jì)數(shù)減少。
【藥物相互作用】[5]
對(duì)于替羅非班與阿司匹林和肝素的相互作用已進(jìn)行了研究。鹽酸替羅非班與肝素和阿司匹林聯(lián)用時(shí)，比單獨(dú)使用肝素和阿司匹林出血的發(fā)生率增加。當(dāng)鹽酸替羅非班與其它影響止血的藥物（如華法令）合用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。在臨床研究中鹽酸替羅非班與b-阻滯劑、鈣拮抗劑、非甾體類抗炎藥（NSAIDs）及硝酸酯類聯(lián)用，未見有臨床意義的不良相互作用。在PRISM研究（血小板受體抑制劑對(duì)缺血綜合征的治療）一個(gè)亞組的患者（n=762）中，接受下列藥物之一的患者的替羅非班血漿清除率與未接受這些藥物的患者的血漿清除率相似。這些藥物對(duì)替羅非班的血漿清除率沒有具有臨床意義的相互作用。這些藥物是：醋丁洛爾、醋氨酚、阿普唑侖、氨氯地平、阿司匹林、阿替洛爾、溴西泮、卡托普利、地西泮、地高辛、地爾硫卓、多庫(kù)酯鈉、依那普利、呋塞米、優(yōu)降糖、肝素、胰島素、異山梨酯、左旋甲狀腺素、勞拉西泮、洛伐他汀、甲氧氯普胺、美托洛爾、嗎啡、硝苯地平、硝酸酯類、奧美拉唑、奧沙西泮、氯化鉀、普萘洛爾、雷尼替丁、辛伐他汀、硫糖鋁和替馬西泮。
【藥物過量】[5]
臨床試驗(yàn)中，曾由于疏忽導(dǎo)致替羅非班過量，分別發(fā)生在推注和負(fù)荷滴注時(shí)，為推薦劑量的5倍和2倍，及0.15μg/kg/min的維持滴注速率的9.8倍。過量用藥最常見的表現(xiàn)是出血，主要是輕度的粘膜皮膚出血和心導(dǎo)管部位的輕度出血。過量使用替羅非班時(shí)，應(yīng)根據(jù)患者的臨床情況適當(dāng)中斷治療或調(diào)整滴注劑量。鹽酸替羅非班可通過血液透析清除。
【禁忌】[4]
對(duì)本藥過敏者、使用本藥曾出現(xiàn)血小板減少的患者、有活動(dòng)性內(nèi)出血或30日前有出血體質(zhì)史、顱內(nèi)出血史、近1個(gè)月內(nèi)有腦卒中或有出血性腦卒中發(fā)作者、顱內(nèi)腫瘤、動(dòng)脈瘤、動(dòng)靜脈畸形、重要器官手術(shù)或有嚴(yán)重外傷需手術(shù)治療者、主動(dòng)脈夾層患者、心包炎、嚴(yán)重高血壓。
【注意事項(xiàng)】[4]
近期 (1年內(nèi)) 出血的患者、有凝血障礙、血小板異常或血小板減少病史者、血小板計(jì)數(shù)小于150×109/L 者、有腦血管病史 (1年內(nèi)) 的患者、近期硬膜外手術(shù)、近 1個(gè)月內(nèi)有大手術(shù)或嚴(yán)重軀體創(chuàng)傷史的患者、壁間動(dòng)脈瘤、出血性視網(wǎng)膜疾病、慢性血液透析患者沈陽(yáng)供暖慎用。
【制備】[2]
一種鹽酸替羅非班的方法，所述方法包括以下步驟：
a）化合物5與正丁基磺酰鹵在堿性條件下，反應(yīng)生成化合物4
b）化合物4在強(qiáng)酸性條件下脫boc保護(hù)，得到化合物3
c）化合物3在堿性條件下由酯水解成酸，得到化合物2
d）由化合物2酸化成鹽，得到鹽酸替羅非班1
【主要參考資料】
[1] 秦華, 梁先明. 新型血小板 GPⅡb/Ⅲa 受體拮抗劑鹽酸替羅非班[J]. 中國(guó)新藥雜志, 2002, 11(3): 197-200.
[2] 戴健；張銳豪；劉長(zhǎng)海；談俊德；張軍東.制備鹽酸替羅非班的方法. CN201210501679.3 ，申請(qǐng)日2012-11-29
[3] 常用新藥精匯手冊(cè)
[4] 臨床處方藥物手冊(cè)
[5] 注射用鹽酸替羅非班說明書