【背景及概述】[1][2]
高烏頭為我國(guó)西北民間用于止痛的一種中草藥。高烏甲素( lappaconitine，LA) 又名刺烏頭堿、拉巴烏頭堿，是從毛茛科植物高烏頭的根中提取分離的生物堿，屬C18 型二萜類，其臨床應(yīng)用的主要?jiǎng)┬褪菤滗逅岣邽跫姿?。研究表明，高烏甲素?zhèn)痛、抗炎、消腫、解熱等作用顯著，同時(shí)還具有無成癮性和不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)。
氫溴酸高烏甲素(C32H44N2O8.HBr.H2O)是從毛茛科植物高烏頭根中提取的拉巴烏頭堿的 氫溴酸鹽一水合物，為國(guó)內(nèi)首創(chuàng)的非成癮性中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)痛新藥，是衛(wèi)生部《癌癥病人三 階梯止痛療法指導(dǎo)原則》中規(guī)定的中度止痛藥。其鎮(zhèn)痛強(qiáng)度是氨基比林的7倍，與哌替啶鎮(zhèn) 痛效果相當(dāng)，無致畸胎和致突變作用，并具有局部麻醉、降溫解熱和顯著的抗炎消腫作用。氫溴酸高烏甲素以不同途徑給藥均有鎮(zhèn)痛作用，起效間較哌替啶緩慢，鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間較哌替啶明顯延長(zhǎng)，且無依賴性，無致畸胎作用，不會(huì)蓄積中毒。另外還有局麻、降溫、解熱和消腫作用，部分惡性腫瘤病人在應(yīng)用過程中可改善全身狀況，如食欲增加、精神好轉(zhuǎn)、機(jī)體免疫指標(biāo)有所提高，血象有所改變。
氫溴酸高烏甲素因其特有的藥理作用備受關(guān)注，隨著研究的深入相繼發(fā)現(xiàn)了其大量的藥理作用，為其臨床運(yùn)用提供了理論依據(jù)。當(dāng)前，在各專業(yè)臨床診療活動(dòng)中，主要利用其強(qiáng)鎮(zhèn)痛和免疫調(diào)節(jié)作用，廣泛用于癌癥的晚期鎮(zhèn)痛和圍術(shù)期鎮(zhèn)痛，同時(shí)也為嚴(yán)重創(chuàng)傷和危重膿毒癥患者的治療提供新的思路。氫溴酸高烏甲素的運(yùn)用不是某項(xiàng)單一的藥理作用，而是多機(jī)制的協(xié)同作用，這也是其主要的效用優(yōu)勢(shì)。需要在更多臨床應(yīng)用和基礎(chǔ)研究中，不斷挖掘氫溴酸高烏甲素更全面的作用效能，擴(kuò)大其應(yīng)用范圍。在臨床應(yīng)用中，更需時(shí)刻注意其可能帶來的不良反應(yīng)，在盡可能降低傷害的同時(shí)，減輕或治愈患者疾病。
【適應(yīng)癥】[3]
臨床主要用于各種原因引起的疼痛。
【規(guī)格】[3]
片劑：5 mg；注射劑：4mg/2ml。
【用法用量】[3]
口服給藥：每次5mg，每日1～3 次；肌注或靜滴給藥：每次4mg，每日1～2次。
【藥理作用】[1]
1. 鎮(zhèn)痛作用：
氫溴酸高烏甲素（LA）是我國(guó)首創(chuàng)的非成癮性、非阿片類鎮(zhèn)痛藥，在國(guó)內(nèi)已被列為癌癥患者“三階梯”鎮(zhèn)痛用藥。LA 的鎮(zhèn)痛作用不及嗎啡，但與哌替啶效果相當(dāng)，更是解熱鎮(zhèn)痛藥氨基比林鎮(zhèn)痛效果的7 倍。LA 鎮(zhèn)痛起效慢但藥效維持時(shí)間長(zhǎng)，是曲馬多的常用替代藥物。研究發(fā)現(xiàn)，LA 能通過影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)電壓依賴性鈉離子和鈣離子通道，來抑制軸突損傷引起的異位放電，發(fā)揮阻斷神經(jīng)傳導(dǎo)的作用；通過抑制突觸前膜對(duì)去甲腎上腺素和5-羥色胺的重?cái)z取，增加二者在突觸間隙的含量，從而抑制傳入神經(jīng)纖維P 物質(zhì)和生長(zhǎng)抑素的釋放，發(fā)揮強(qiáng)而持久的鎮(zhèn)痛效應(yīng)； 能通過抑制腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)和皮質(zhì)細(xì)胞的鈣離子內(nèi)流以及核因子κB 的表達(dá)，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。
2. 類局部麻醉作用：
LA 被注射進(jìn)入硬膜外間隙后，直接作用于神經(jīng)根，使來自手術(shù)區(qū)段的有害刺激受到阻滯。滲入蛛網(wǎng)膜下腔，可作用于“嗎啡樣受體”而啟動(dòng)神經(jīng)體液鎮(zhèn)痛機(jī)制。另外，還可被硬膜外間隙的靜脈叢直接吸收進(jìn)入血液循環(huán)起效。0.1% LA 的角膜局部麻醉作用相當(dāng)于0. 84%可卡因的作用效果，對(duì)小鼠坐骨神經(jīng)的傳導(dǎo)阻滯作用分別是可卡因和普魯卡因的5.25 和13 倍； 用于浸潤(rùn)麻醉的鎮(zhèn)痛效果強(qiáng)于可卡因和普魯卡因。
3. 抗炎消腫作用：
LA 對(duì)多種炎癥模型導(dǎo)致的毛細(xì)血管通透性增高及滲出、腫脹等有明顯的抑制作用，如可消除耳廓、足趾、關(guān)節(jié)、下肢腫脹，抑制球內(nèi)芽腫形成。皮下注射LA 1.5mg /kg 的抗炎作用強(qiáng)度是阿司匹林的66 倍。腹腔內(nèi)注射LA 4 mg /kg 所體現(xiàn)出的抗炎消腫作用強(qiáng)度相當(dāng)于50 mg /kg 氨基比林。
4. 解熱作用：
LA 主要通過阻滯鈉離子通道、抑制神經(jīng)傳導(dǎo)和突觸前膜對(duì)去甲腎上腺素的再攝取，增加突觸間隙的去甲腎上腺素含量，從而抑制可刺激產(chǎn)熱中樞的P 物質(zhì)釋放，發(fā)揮退熱作用。
5. 抗腫瘤作用：
LA 用于腫瘤患者的治療，主要是利用其對(duì)癌痛的強(qiáng)烈抑制作用，但在一些基礎(chǔ)研究中發(fā)現(xiàn)，LA 對(duì)癌細(xì)胞還具有一定的抑制作用。如報(bào)道LA 可以抑制肺癌原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖；對(duì)A549 細(xì)胞的生長(zhǎng)具有抑制作用，可使G0 /G1 期的細(xì)胞周期停滯、細(xì)胞周期蛋白E1 基因表達(dá)下調(diào)、促進(jìn)細(xì)胞凋亡。一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，LA 注射液對(duì)小鼠肝癌H22細(xì)胞株的增殖和凋亡無影響。
6. 抗心律失常作用：
研究發(fā)現(xiàn)，小劑量LA 具有抗心律失常作用，而大劑量使用又可誘發(fā)心律失常。其作用機(jī)制：通過調(diào)節(jié)電壓依賴性鈉/鉀離子通道和通道上相關(guān)蛋白基因的表達(dá)，降低心肌收縮力、提高心肌興奮閾，使心搏減緩或停止；直接或間接抑制心肌細(xì)胞的去極化，降低心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的興奮性以抗心律失常。
7. 對(duì)免疫、應(yīng)激的影響：
LA 不僅可刺激網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞增生，增強(qiáng)白細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞的吞噬能力。還能使患者食欲增加、精神好轉(zhuǎn)、機(jī)體免疫指標(biāo)提高；此外，LA 對(duì)細(xì)胞和體液免疫均有調(diào)節(jié)作用，最終起到增強(qiáng)機(jī)體免疫力、改善免疫功能的作用。LA 還能通過降低交感神經(jīng)興奮性、減弱交感神經(jīng)-腎上腺軸活動(dòng)，而抑制應(yīng)激反應(yīng)
【不良反應(yīng)】[1]
雖氫溴酸高烏甲素引起的不良反應(yīng)少、發(fā)生率低，但仍有少量關(guān)于其不良反應(yīng)的相關(guān)研究和報(bào)道。如LA 可引起嚴(yán)重過敏反應(yīng)，誘發(fā)紫癜，致唾液腺腫大； 可致耳乳突部腫塊或耳鳴、聽力下降等耳毒性； 有導(dǎo)致心律不齊、傳導(dǎo)阻滯、心室顫動(dòng)等心律失?？赡?，甚至誘發(fā)小兒呼吸停止等。
【注意事項(xiàng)】[4]
本品中毒的早期表現(xiàn)是心電圖的變化（可逆性）。 使用本品期間，如出現(xiàn)任何不良事件和/或不良反應(yīng)，請(qǐng)咨詢醫(yī)生。 同時(shí)使用其他藥品，請(qǐng)告知醫(yī)生。 請(qǐng)放置于兒童不能夠觸及的地方。
【制備】[5]
一種氫溴酸高烏甲素的制備方法，其特征是包含以下步驟：
(1) 將高烏頭根粉碎，用乙醇提取三次，過濾合并濾液，在真空度0.050～ 0.070MPa，溫度80℃的條件下回收、濃縮濾液，得高烏頭浸膏。
(2) 將高烏頭浸膏在常溫下進(jìn)行堿化，堿化時(shí)PH大于10，堿液用乙酸乙酯萃取，直至水層無生物堿反應(yīng)。將乙酸乙酯萃取液在真空度0.050～0.070MPa，溫度80℃的條件下回收，濃縮至小體積，趁熱過氧化鋁，再濃縮至小體積，加入丙酮，得高烏甲素結(jié)晶。
(3) 用乙酸乙酯溶解高烏甲素結(jié)晶，向溶解液中加入氫溴酸溶液，同時(shí)攪拌，得氫溴酸高烏甲素粗結(jié)晶。
(4) 氫溴酸高烏甲素粗結(jié)晶用無水丙酮洗提數(shù)次、離心，得氫溴酸高烏甲素。用高效液相色譜法檢測(cè)總雜不超過2％，單雜不超過1％。
【主要參考資料】
[1] 黃維艷, 歐珊. 氫溴酸高烏甲素在鎮(zhèn)痛的研究進(jìn)展[J]. 中華衛(wèi)生應(yīng)急電子雜志, 2016, 2(6):377-381.
[2] 李慶超, 高永麗, 萬斌. 氫溴酸高烏甲素的不良反應(yīng)文獻(xiàn)概述[J]. 中國(guó)藥物濫用防治雜志, 2018(2).
[3] 劉賀之, 龍卿, 宋殿坤. 實(shí)用處方及非處方藥物大全[M]. 軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)出版社, 2003.
[4] 注射用氫溴酸高烏甲素說明書
[5] 王答祺.氫溴酸高烏甲素的制備方法. CN201710609276.3 ，申請(qǐng)日2017-07-25