背景及概述^[1]

4-氟-1H-吡唑是一種有機中間體，制備方法是先由2-氟乙酸乙酯為原料先水解得到2-氟乙酸鈉，然后與DMF反應得到（Z）-3-（二甲基氨基）-2-氟丙烯醛，最后與鹽酸二氫肼關環(huán)得到4-氟-1H-吡唑。

制備^[1]

步驟A：2-氟乙酸鈉（28-b）的合成

將2-氟乙酸乙酯28-a（107g，1mol）溶于無水EtOH（1L）中，冷卻至0°C，并添加EtOH中的NaOH（40g，1mol）。 將反應攪拌過夜，然后加入石油醚。將反應溶液冷卻至-20℃并過濾，得到標題化合物。產率：（104g，99％），白色固體。

步驟B：（Z）-3-（二甲基氨基）-2-氟丙烯醛（28-c）的合成

將2-氟乙酸鈉28-b（50g，0.5mol）在DMF中的懸浮液冷卻至0℃，并在40分鐘內滴加草酰氯。將反應混合物在室溫攪拌30分鐘，然后加熱至60℃再保持30分鐘，并且在溫度為0℃的同時在20分鐘內滴加Et3N。將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘，并在50℃下攪拌30分鐘。 將反應混合物冷卻至0℃，并添加100mL的冰水，然后添加650mL的飽和K2CO3溶液。將反應混合物在80℃加熱30分鐘，然后在溫度為室溫的同時添加350mL鹽水。將水相用CH2Cl2萃取，然后將有機層用Na2SO4干燥。粗產物通過柱色譜法（EA）純化，得到標題化合物。產量：21g。

步驟C：4-氟-1H-吡唑（28-d）的合成

將鹽酸二氫肼（4.48g，0.043mol）添加到（Z）-3-（二甲基氨基）-2-氟丙烯醛28-c（5g，0.043mol）的100 mL 40％V/V溶液中在水中加入乙醇，然后將混合物在55°C加熱30分鐘。 將反應冷卻至室溫，用NaHCO3飽和溶液堿化至pH＝9，并用Et2O萃取水層。合并有機層，并用Na2SO4干燥，除去溶劑，得到標題產物。產率：（3.6g，77％），黃色油。

參考文獻

[1] From PCT Int. Appl., 2013043624, 28 Mar 2013