托品酮（Tropinone）是一個(gè)莨菪烷類(lèi)生物堿，通常情況下為針狀結(jié)晶（汽油），用作合成阿托品硫酸鹽的中間體。它是有機(jī)合成史上值得一提的一個(gè)生物堿分子。

用托品酮在堿存在下與碳酸二甲酯反應(yīng)生成2-甲氧羰基托品酮，然后使產(chǎn)物在雷尼鎳存在下加氫生成甲基芽子堿，最后將甲基芽子堿與苯甲酰氯在吡啶存在下發(fā)生酯化反應(yīng)，就可以得到可卡因。

合成方法

全合成

托品酮最早的全合成是由里夏德·維爾施泰特（Willst?tter）在1901年完成的。

維爾施泰特（1915年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主）以環(huán)庚酮作為起始原料，盡管路線中每一步的產(chǎn)率均較高，但由于步驟較多，使總產(chǎn)率大大降低，只有0.75％。當(dāng)然，在20世紀(jì)初能人工合成出結(jié)構(gòu)這樣復(fù)雜的化合物，已經(jīng)是對(duì)有機(jī)合成化學(xué)發(fā)展的很大貢獻(xiàn)。這是早期在實(shí)驗(yàn)室裝配復(fù)雜天然產(chǎn)物的重要事件之一。對(duì)這一相當(dāng)復(fù)雜的天然分子的裝配成功，是有機(jī)合成在經(jīng)典時(shí)期的頂峰，標(biāo)志著多步全合成的誕生。

在合成托品酮之前，Willst?tter在1898年已經(jīng)成功以托品酮為原料，首次成功地合成了可卡因，并且闡明了可卡因的結(jié)構(gòu)。

1917年，羅伯特·魯賓遜（Robinson）創(chuàng)造了簡(jiǎn)短的托品酮合成法。該法是有機(jī)合成中的經(jīng)典路線之一，僅以結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的丁二醛、甲胺和3-氧代戊二酸為原料，在仿生條件下，利用曼尼希反應(yīng)，僅通過(guò)三步反應(yīng)（一鍋反應(yīng)）就合成了托品酮，而且產(chǎn)率達(dá)到17％，經(jīng)改進(jìn)后可以超過(guò)90％。

該反應(yīng)的機(jī)理為：

1 一級(jí)胺對(duì)醛的親核加成，而后失水生成亞胺；

2 亞胺分子內(nèi)的親核加成，構(gòu)建出個(gè)環(huán)；

3 烯醇負(fù)離子與丙酮二羧酸根離子之間的分子間Mannich反應(yīng)；

4 失水生成一個(gè)新的烯醇負(fù)離子和一個(gè)新的亞胺；

5 分子內(nèi)Mannich反應(yīng)，生成第二個(gè)環(huán)；

6 脫去兩個(gè)羧基生成托品酮。

生物合成

在生物體內(nèi)，用于構(gòu)建可卡因環(huán)系的托品酮衍生物是以L-谷氨酰胺或L-精氨酸為原料合成的。首先，這兩種氨基酸先通過(guò)羰基的還原或脫脲作用生成L-鳥(niǎo)氨酸，然后鳥(niǎo)氨酸脫羧生成腐胺。接著，腐胺中的一個(gè)氮原子被SAM甲基化，生成N-甲基腐胺。N-甲基腐胺在二胺氧化酶的催化下轉(zhuǎn)化為4-甲氨基丁醛，并環(huán)化為席夫堿N-甲基-Δ1-吡咯啉鹽正離子。

此后，N-甲基-Δ1-吡咯啉鹽正離子與乙酰輔酶A進(jìn)行克萊森縮合，得到兩種在吡咯烷環(huán)2-位取代的對(duì)映異構(gòu)產(chǎn)物，但兩種產(chǎn)物中只有(S)-異構(gòu)體能繼續(xù)環(huán)化生成莨菪烷的骨架。硫酯產(chǎn)物繼續(xù)與另一分子乙酰輔酶A繼續(xù)縮合，得到丁二酸硫酯的4-衍生物。后者發(fā)生氧化，重新產(chǎn)生吡咯啉鹽正離子，并產(chǎn)生一個(gè)烯醇負(fù)離子，兩者發(fā)生縮合（分子內(nèi)曼尼希反應(yīng)），產(chǎn)生托品酮的4-位被-C(O)SCoA基取代的產(chǎn)物。接著硫酯基被水解生成羧酸，羧酸再被SAM甲基化為甲酯，并在NADPH作用下雙鍵被還原，得到甲基芽子堿。最后甲基芽子堿與從苯丙氨酸 -> 肉桂酸 -> 路線生成的苯甲?；o酶A縮合為可卡因。