背景及概述^【1】

甲硫噠嗪屬酚噻嗪類哌啶族抗精神病藥，1958年由德國漢諾威Sandoz藥廠合成，并于同年用于臨床；1988年甲硫噠嗪實(shí)現(xiàn)國產(chǎn)化并逐步使用。甲硫噠嗪能有效地改善精神分裂癥病人的幻覺、妄想、思維形式障礙和怪異行為，并且還能改善病人的情感淡漠、焦慮抑郁等陰性癥狀?。研究表明，甲硫噠嗪的抗精神病作用與氯丙嗪相當(dāng)，該藥與氯氮平同樣選擇性作用于中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)，故椎體外系副反應(yīng)少見，病人容易耐受，是臨床上常用的藥物之一。作為抗精神病藥物，甲硫噠嗪在臨床應(yīng)用過程中的一些副作用應(yīng)給予注意。該藥所致的色素性視網(wǎng)膜病變、心電圖改變等副反應(yīng)突出；性功能障礙副反應(yīng)高達(dá)60％，但均為可逆性副反應(yīng)；曾昭祥等分析甲硫噠嗪在應(yīng)用時出現(xiàn)的不良反應(yīng)中，引起肝功能異常的大約占9．5％。研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激是各種疾病組織損傷的重要因素。有資料表明，甲硫噠嗪可以抑制過氧化物酶體的p氧化，結(jié)果使游離脂肪酸增多。而游離脂肪酸在細(xì)胞內(nèi)的增多，常導(dǎo)致其處于高氧化應(yīng)激狀態(tài)。

近年來，氧化應(yīng)激與各種疾病的關(guān)系及其對組織的損傷引起了人們的關(guān)注。氧化應(yīng)激是指機(jī)體組織或細(xì)胞內(nèi)氧自由基的生成增加或消除能力降低，從而導(dǎo)致活性氧(ROS)家族在體內(nèi)或細(xì)胞內(nèi)蓄積而引起的氧化性損傷。目前已知，機(jī)體內(nèi)存在兩種自由基防御體系：一類是酶促防御系統(tǒng)，主要包括SOD、CAT和GSH．Px等，另一類是非酶促防御系統(tǒng)，主要包括維生素C、維生素E和谷胱甘肽等。在正常情況下，自由基的產(chǎn)生和清除保持平衡，但在病理情況下，機(jī)體內(nèi)活性氧的生成過多，同時抗氧化防御能力降低，氧化能力大大超過抗氧化能力而發(fā)生氧化應(yīng)激，從而引起分子、細(xì)胞以及組織的損傷。

一、甲硫噠嗪的化學(xué)本質(zhì)及藥理作用

甲硫噠嗪(Thioridazine)屬酚噻嗪類哌啶族抗精神病藥，化學(xué)名稱：N一(2．(1．甲基．2．哌啶)．乙基)．3．甲硫一酚噻嗪?。甲硫噠嗪有明顯的鎮(zhèn)靜作用，抗幻覺妄想作用不如氯丙嗪，錐體外系副作用小，老年人易耐受，其優(yōu)點(diǎn)為作用緩和。甲硫噠嗪等酚噻嗪類抗精神病藥物主要是對中腦一邊緣系統(tǒng)和中腦一皮層系統(tǒng)的多巴胺受體有阻滯作用(多巴胺有Dl和D2兩種，主要作用D2樣受體)，從而發(fā)揮療效，是多巴胺(DA)受體的阻滯劑。長期使用甲硫噠嗪會引起錐體外系的副作用，但作用較小。除此之外，甲硫噠嗪尚有其它的副反應(yīng)，以口干、鼻塞、嗜睡、便秘、心動過速、視力模糊等副反應(yīng)最為常見，其亦可引起高血脂、高血糖乃至糖尿病等疾病。

二、甲硫噠嗪對大腦的影響

Dhaunsi GS等人的研究表明，甲硫噠嗪可引起大腦髓鞘脂質(zhì)過氧化作用，從而導(dǎo)致與髓鞘相關(guān)的酶功能的改變。Van den Branden等人的研究表明，在實(shí)驗(yàn)條件下，甲硫噠嗪可以使哺乳期大鼠大腦脂質(zhì)中的長鏈脂肪酸聚積，考慮是其抑制過氧化物酶體p．氧化的結(jié)果。在經(jīng)甲硫噠嗪處理的哺乳期大鼠的胼胝體中，軸突直徑與髓鞘厚度的關(guān)系也發(fā)生了改變。此外，甲硫噠嗪還可造成大鼠的營養(yǎng)不良，腦重減少。營養(yǎng)不良影響可正在發(fā)育的大鼠大腦髓鞘形成。石如玲等人研究發(fā)現(xiàn)，甲硫噠嗪可以使大鼠的空間學(xué)習(xí)記憶能力下降，且與臨床應(yīng)用甲硫噠嗪后引起認(rèn)知功能降低一致，并提出甲硫噠嗪導(dǎo)致認(rèn)知能力損害可能和腦內(nèi)A B生成的增多有關(guān)。

三、甲硫噠嗪對中樞神經(jīng)的影響

藥源性錐體外系反應(yīng)在臨床上較為常見。引起錐體外系反應(yīng)的藥物可以導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)對錐體外系的控制失調(diào)，使得椎體外系的興奮性增強(qiáng)，結(jié)果由錐體外系控制的肌力和肌緊張度失控，從而引起一系列與肌力和肌緊張相關(guān)的癥狀和體征?？咕癫∷幬镆鸬腻F體外系反應(yīng)包括急性肌張力障礙(acute dystonia)、靜坐不能(akathisia)、帕金森綜合征(parkinsonism)、遲發(fā)性運(yùn)動障礙(tardive dyskinesia)等。甲硫噠嗪可引起錐外系反應(yīng)。在國內(nèi)，從臨床調(diào)查來看，甲硫噠嗪引起的錐外系反應(yīng)所占的比例約為9．5％～13．5％；有文獻(xiàn)報道，在服用甲硫噠嗪等傳統(tǒng)抗精神病藥物的患者中，有75％-90％出現(xiàn)了強(qiáng)烈的錐體外系癥狀，出現(xiàn)遲發(fā)性運(yùn)動障礙的比例約為5％。帕金森綜合征(PD)的發(fā)病機(jī)制至今尚未明確，PD黑質(zhì)部位的氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)，而抗氧化保護(hù)機(jī)制減弱，這可能是引起PD發(fā)病的重要機(jī)制之一。

氧化應(yīng)激是指機(jī)體在遭受有害刺激時，體內(nèi)的高活性分子，如活性氧自由基(reactive oxygen species，ROS)和活性氮自由基(reactive nitrogen species，RNS)產(chǎn)生過多，氧化程度增加，氧化物的清除減少，氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)失去平衡，從而導(dǎo)致組織損傷。機(jī)體內(nèi)存在兩類抗氧化系統(tǒng)，一類是酶促抗氧化系統(tǒng)，主要包括SOD、GSH．Px、CAT等：另一類是非酶促抗氧化系統(tǒng)，包括維生素E、維生素C、谷胱甘肽、褪黑素、Q一硫辛酸、微量元素銅、鋅等?有研究表明，PD大鼠黑質(zhì)部位的MDA含量較正常大鼠明顯升高，SOD，GSH．PX活性較正常大鼠明顯降低，PD黑質(zhì)部位存在嚴(yán)重的氧化應(yīng)激反應(yīng)。何建成等研究PD大鼠黑質(zhì)部位活性氧和MDA含量升高，GSH含量、SOD及GSH．PX的活性降低，提示PD大鼠黑質(zhì)處于氧化應(yīng)激狀態(tài)，大量氧自由基生成，使得SOD和GSH．PX過度消耗，從而使該部位的多巴胺能神經(jīng)元抗氧化損傷的能力明顯降低。這可能也是甲硫噠嗪引起錐體外系反應(yīng)的原因。由于甲硫噠嗪是多巴胺(DA)受體拮抗劑，可以非特異性地阻斷黑質(zhì)．紋狀體通路的D2受體，所以，長期使用該藥可使紋狀體中多巴胺的功能減弱，同時，多巴胺的分解同時也伴隨著過氧化氫的生成，過多的過氧化氫進(jìn)而形成自由基，導(dǎo)致氧化應(yīng)激。

四、甲硫噠嗪對眼睛的影響

長期使用甲硫噠嗪可引起色素性視網(wǎng)膜病變，臨床主要表現(xiàn)為可逆性視力下降，眼底熒光自顯影技術(shù)檢查發(fā)現(xiàn)色素沉著增加，但停藥后癥狀即可逐漸緩解。有文獻(xiàn)資料表明：消炎痛、它莫西芬、甲硫噠嗪和氯喹可以通過一種相同的機(jī)理，即引起眼睛的氧化應(yīng)激而引起視網(wǎng)膜病。有病例表明：甲硫噠嗪誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜病，在治療停止幾年后發(fā)生了嚴(yán)重的累進(jìn)視力喪失。

五、甲硫噠嗪對心臟的影響

典型的抗精神病藥甲硫噠嗪最可能引起QTc間期延長，而QTc間期延長是心率不齊的標(biāo)志；調(diào)查研究顯示，甲硫噠嗪可造成扭轉(zhuǎn)型心動過速。甲硫噠嗪可通過抑制神經(jīng)肌肉細(xì)胞膜上需鉀、鎂、鈉離子激活的鈉泵的作用而直接影響心肌，引起心電圖改變，導(dǎo)致心律失常和房室傳導(dǎo)阻滯。一位82歲患精神分裂癥的女士使用甲硫噠嗪治療后，出現(xiàn)長期的QT綜合癥以及扭轉(zhuǎn)型室性心動過速，其心律失常的另一個易感因素是繼發(fā)性的低鉀血腹瀉。張冬梅等報道了鹽酸硫利噠嗪片引起室性心動過速的病例。趙生民等觀察了68例服用甲硫噠嗪的患者，其中有9例有心動過速，3例有心電圖異常。因甲硫噠嗪對中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心臟具有毒副作用，因而未在臨床上固定使用。其對精神分裂癥的療效與其它抗精神病藥物相近，但錐體束外副反應(yīng)低，而心電圖變化明顯。鑒于此，我們主張選擇性用藥；不得已應(yīng)用時，需要進(jìn)行心臟監(jiān)測。

六、甲硫噠嗪對肝臟的影響

有資料表明，甲硫噠嗪會引起肝功能異常，可能與氧化應(yīng)激有關(guān)。Van den Branden等研究表明給健康大鼠口服酚噻嗪類藥物甲硫噠嗪，抑制了肝臟過氧化物酶體的p-氧化，表明甲硫噠嗪是過氧化物酶體p．氧化的抑制劑。Dhaunsi等人給大鼠and,鼠口服甲硫噠嗪和氯丙嗪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在短期和長期服藥后，肝臟VLCFA都增加，其機(jī)制可能與甲硫噠嗪抑制過氧化物酶體D一氧化有關(guān)。過氧化物酶體是一種特殊的細(xì)胞器，存在于動物組織的肝、腎、小腸粘膜細(xì)胞和中性粒細(xì)胞中。其生物功能與細(xì)胞內(nèi)脂類代謝關(guān)系密切，代謝底物包括VLCFA、中／長鏈二羧基脂肪酸、膽汁酸、前列腺素類等。催化過氧化物酶體內(nèi)p一氧化的酶系，包括支鏈脂酰輔酶A氧化酶、D一雙功能蛋白、L．雙功能蛋白和硫解酶、直鏈脂酰輔酶A氧化酶等。

甲硫噠嗪抑制過氧化物酶體的p氧化，則可使游離脂肪酸增加。游離脂肪酸增多不僅對肝細(xì)胞有直接毒性作用，而且，其中的不飽和脂肪酸還可通過加強(qiáng)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)損傷肝細(xì)胞，使其處于氧化應(yīng)激狀態(tài)[31,32]。肝細(xì)胞中過剩的游離脂肪酸代謝以線粒體為中心，在過氧化物酶體，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等引起明顯的13氧化和X氧化，從而產(chǎn)生大量的ROS，這是產(chǎn)生氧化應(yīng)激的主要原因。脂質(zhì)過氧化自由基及其終產(chǎn)物MDA等過氧化脂質(zhì)可使細(xì)胞膜的流動性和通透性發(fā)生改變，引起細(xì)胞功能失調(diào)，甚至破裂、死亡。

七、甲硫噠嗪對性功能的影響

很多報道表明，抗精神病藥物引起性功能障礙的發(fā)生率較高。徐麗珍等人研究表明，較小劑量的甲硫噠嗪就可以引起性功能障礙，癥狀主要是陽萎、早泄、性欲下降，且隨著劑量的增加，其發(fā)生率增高。甲硫噠嗪阻斷中樞神經(jīng)遞質(zhì)的DA受體及5．HT受體，影響單胺代謝，與性功能有關(guān)的激素受到影響，所以會引起性功能障礙。

八、甲硫噠嗪對體溫的影響

甲硫噠嗪等抗精神病藥物可以引起體溫降低，于是，增加抗精神病藥物劑量就增加了低體溫的危險?？咕癫∷幬镆鸬腕w溫可能與抗精神病藥物對5一HT有拮抗作用相關(guān)。在病例報告中，最為普遍的是精神分裂癥，大約55％的低體溫報告者是由于服用了抗精神病藥物所致。

九、臨床意義與展望

對于甲硫噠嗪，一方面，基于上述情況，醫(yī)生在治療精神分裂癥臨床用藥時要考慮多方因素，要考慮是否有其它疾病，用藥劑量等，例如對有心臟病的患者要慎用；另一方面，通過實(shí)驗(yàn)研究和臨床驗(yàn)證，可以嘗試將甲硫噠嗪用于其他非精神性疾病的診療上。葡萄牙的研究人員Dr．Leonard Amaral等人發(fā)現(xiàn)：甲硫噠嗪在臨床能夠達(dá)到的濃度水平上，可殺滅己吞噬的結(jié)核桿菌菌株；此外，對藥物敏感的菌株和耐藥菌株具有同等藥效。與此同時，其對已被感染的巨噬細(xì)胞及細(xì)胞免疫反應(yīng)過程均無任何毒性作用。因此，他們指出，如己知患者來自耐藥結(jié)核桿菌高度流行地區(qū)，則在新近診療肺結(jié)核或傳統(tǒng)抗結(jié)核的輔助治療方案里，應(yīng)予考慮把甲硫噠嗪作為遴選藥物。

艾滋病患者同時容易感染鳥型分枝桿菌。酚噻嗪類對抑制結(jié)核分枝桿菌有顯著的效能，研究結(jié)果表明，較溫和的甲硫噠嗪在該類中對鳥型分枝桿菌的抑制效果最有效。當(dāng)前，每年因瘧疾致死者約250萬人。甲硫噠嗪是36種己鑒別出的新奇的惡性瘧原蟲抑制劑之--。對感染克氏錐蟲的大鼠使用甲硫噠嗪治療后，88％的患者存活下來，而且未檢測出其對心臟的毒副作用。這些結(jié)果表明，在南美洲

錐蟲病的慢性期使用甲硫噠嗪治療是有益的，因此，甲硫噠嗪應(yīng)被視為一種有望治療南美洲錐蟲病的藥物。

應(yīng)用

許多研究表明，甲硫噠嗪抗精神病的作用全面，治療精神分裂癥的效果明顯優(yōu)于安慰劑，與氯丙嗪、三氟拉嗪的效果一致。甲硫噠嗪能有效地改善精神分裂癥病人的幻覺、妄想、思維形式障礙和怪異行為，并能改善病人的情感淡漠、焦慮抑郁等陰性癥狀。在兒童的各種精神障礙中，最常用的精神藥物首選安定，其次是甲硫噠嗪；甲硫噠嗪能有效控制老年病人的攻擊，緩解緊張，消除疑慮；此外，甲硫噠嗪還能有效地緩解焦慮癥、抑郁癥病人的精神障礙。

主要參考文獻(xiàn)

[學(xué)位論文] 楊曉暉2009- 河北醫(yī)科大學(xué):生物化學(xué)與分子生物學(xué)