背景及概述^[1]

(S)-4-硝基苯基丙氨酸甲酯鹽酸鹽是一種醫(yī)藥中間體，可用于制備5-HTIB/ID受體激動劑佐米曲普坦。有文獻(xiàn)報道其可由L-苯丙氨酸通過兩步反應(yīng)制備得到。

制備^[1]

(1)、硝化反應(yīng)：5L三口瓶中，將濃硫酸(95％～98％)1450ml加入到325ml水中配成80％硫酸溶液，在30℃以下，攪拌下分批加入1KG(6.06mol)L-苯丙氨酸，加畢，攪拌升溫至全溶(約30℃)，冰鹽浴冷卻至0℃，緩慢滴加濃硝酸420g，控溫5℃，滴畢，于5℃下攪拌2h，20℃～30℃下攪拌2h，40℃～50℃下攪拌2h，冷卻至室溫，將反應(yīng)液倒入10L冰水中，攪拌，在20℃以下，用25％氨水約4.2L調(diào)pH6.3，冷卻至0℃，保持1h，過濾，濾餅懸浮于10L開水中，沸騰攪拌20min，冷卻至0℃，保持1h，過濾，用5L甲醇回流30min，冷卻，冷凍至0℃以下，抽濾，得類白色固體0.876kg即為L-4-硝基苯丙氨酸，mp：230℃～240℃，摩爾收率約70％。

(2)、酯化反應(yīng)：取無水甲醇15L和步驟(1)所得L-4-硝基苯丙氨酸1.4kgg，加入三口瓶中，在15～25℃下滴加二氯亞砜735ml，升溫回流約3h，冷卻過濾，濾液減壓濃縮，冷卻析晶，得白色固體，為(S)-4-硝基苯基丙氨酸甲酯鹽酸鹽，計(jì)算摩爾收率約87％。

應(yīng)用^[1]

(S)-4-硝基苯基丙氨酸甲酯鹽酸鹽可用于制備佐米曲普坦，步驟如下：

(1)、還原反應(yīng)：取640g(S)-4-硝基苯基丙氨酸甲酯鹽酸鹽溶于6.4L水中，冰鹽浴冷卻到0℃，控溫在0～10℃，滴加硼氫化鈉371.52g的水溶液5.12L，滴畢，室溫?cái)嚢?5min，升溫到45～50℃反應(yīng)3h，TLC監(jiān)控，反應(yīng)完畢后冷卻到30℃，過濾，濾餅用0.32L水洗滌，濾餅再次加入1.92L水中，加熱到45℃，保溫30min，冷卻到30℃，過濾，濾餅再次用0.64L水洗滌，得淺黃色固體，為(S)-2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙醇，計(jì)算摩爾收率約85％。

(2)、環(huán)合反應(yīng)：將碳酸鉀1.05kg溶入8.5L水，冷卻到10～15℃，加入甲苯5.5L，加入(S)-2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙醇1.0kg，控溫到10～15℃，加入三光氣的甲苯溶液(0.59kg/3L甲苯)，升溫至20～25℃，保溫反應(yīng)2h，TLC監(jiān)測反應(yīng)完全，過濾，用3L水洗濾餅，再把化合物溶入10L水中，50～55℃保溫反應(yīng)1h，過濾，3L水洗濾餅，得(S)-4-(4-硝基芐基)-2-噁唑烷酮，計(jì)算摩爾收率90％～95％。

(3)、還原反應(yīng)：將(S)-4-(4-硝基芐基)-2-噁唑烷酮2.3kg，碳粉0.6218kg，甲醇8.75L，以及三氯化鐵0.105kg加入三口瓶中，回流反應(yīng)10min，滴加水合肼2.746kg，TLC監(jiān)測，反應(yīng)2h，TLC監(jiān)測反應(yīng)完畢，過濾用2.054L熱甲醇洗濾餅，濾液旋干，冷卻，攪拌得(S)-4-(4-氨基芐基)-2-噁唑烷酮，計(jì)算摩爾收率95％。

(4)、重氮化反應(yīng)：：將720ml濃鹽酸加入至2100ml的水中，加入525g化合物(S)-4-(4-氨基芐基)-2-噁唑烷酮，攪拌，冷卻到0℃，在0℃滴加預(yù)先冷卻的亞硝酸鈉的水溶液(亞硝酸鈉192g溶于420ml水中)，滴加完畢繼續(xù)于0℃攪拌0.5～1h。

(5)、還原、水解反應(yīng)：取84g氫氧化鈉溶解于2100ml的水中，然后加入798g焦亞硫酸鈉，攪拌，待溶解后，冷卻到2℃，將重氮鹽溶解液在2～5℃下強(qiáng)烈攪拌，緩慢滴加到冷卻的焦亞硫酸鈉溶液中，混合物于5℃下攪拌30min，25℃下攪拌45min，加熱到60℃，然后加入270ml濃鹽酸，繼續(xù)反應(yīng)5h，最后加入4200ml水稀釋混合液。

(6)、fisher-吲哚反應(yīng)：向步驟(7)得到的混合液中加入氨水以調(diào)節(jié)pH在3～4之間，升溫回流反應(yīng)30min，然后加入二甲胺基丁縮醛525g，升溫到98℃，回流反應(yīng)5h，在反應(yīng)的過程中，每間隔30min，測定一次pH。必要時進(jìn)行調(diào)節(jié)，以保證pH始終處于3～4之間。TLC監(jiān)測反應(yīng)完畢后，停止反應(yīng)，冷卻到室溫得產(chǎn)物溶液。使用10N氫氧化鈉調(diào)節(jié)產(chǎn)物溶液的pH于7～7.5之間，用乙酸乙酯4500ml＊2萃取水層，其中水層用10N氫氧化鈉調(diào)pH于10～11之間，加入乙酸乙酯4500ml，55℃保溫反應(yīng)30min，靜置，分出有機(jī)層，水層繼續(xù)用乙酸乙酯4500ml萃取，合并有機(jī)層，乙酸乙酯層用活性炭525g，于40℃下脫色1h，蒸干大部分溶劑，冷卻到5℃，過濾，烘干得佐米曲普坦粗品。最后，用乙酸乙酯/異丙醇(體積比7∶1)2700ml重結(jié)晶，加20％丙酮水溶液810ml洗滌，攪拌4h，得佐米曲普坦產(chǎn)品，測純度為99.5％，計(jì)算摩爾收率55％。

參考文獻(xiàn)

[1][中國發(fā)明]CN200910197334.1一種佐米曲普坦的制備方法