背景及概述

(S)-4-硝基苯基丙氨酸甲酯鹽酸鹽，常溫下為白色至淺橙黃色結(jié)晶粉末，熔點(diǎn)210–214℃，常壓沸點(diǎn)360℃，閃點(diǎn)171.5℃，脂水兼容性良好，極易溶于甲醇、二氯甲烷、DMSO，可溶于乙酸乙酯、丙酮，微溶于冷水，是手性非天然氨基酸衍生物，也是偏頭痛藥物與多肽合成領(lǐng)域核心手性中間體，在醫(yī)藥研發(fā)、生物化學(xué)實(shí)驗(yàn)中應(yīng)用廣泛。

合成工藝

工業(yè)與實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化合成以L-4-硝基苯丙氨酸為原料，無水甲醇作溶劑，低溫滴加亞硫酰氯提供氯化氫催化酯化制備(S)-4-硝基苯基丙氨酸甲酯鹽酸鹽，低溫回流反應(yīng)后濃縮除去溶劑，粗品經(jīng)甲醇-乙酸乙酯混合溶劑重結(jié)晶提純，HPLC純度可達(dá)98%以上[1]。該工藝全程保持S手性構(gòu)型，副產(chǎn)物僅二氧化硫與水，分離簡便，適合規(guī)?；慨a(chǎn)；原料易得、收率穩(wěn)定，是目前行業(yè)通用制備路線，無需額外手性拆分，大幅降低高端原料藥生產(chǎn)成本。

圖1 (S)-4-硝基苯基丙氨酸甲酯鹽酸鹽的合成反應(yīng)式

應(yīng)用

(S)-4-硝基苯基丙氨酸甲酯鹽酸鹽是偏頭痛特效藥佐米曲普坦的關(guān)鍵起始中間體，經(jīng)硝基還原、側(cè)鏈環(huán)合、官能團(tuán)修飾構(gòu)建5-HT1B/1D受體激動劑母核，優(yōu)化藥物對腦血管的靶向作用，是該類仿制藥工業(yè)化必備原料。多肽化學(xué)領(lǐng)域，作為活化氨基酸單體直接參與液相肽鍵縮合，無需額外羧基活化試劑，用于合成含對氨基苯丙氨酸結(jié)構(gòu)的靶向多肽、熒光標(biāo)記肽；硝基可還原后偶聯(lián)熒光基團(tuán)，用于蛋白標(biāo)記、酶活性檢測等生化實(shí)驗(yàn)。精細(xì)合成中還可還原硝基得到氨基取代苯丙氨酸衍生物，用于激酶抑制劑、中樞神經(jīng)小分子藥物研發(fā)。

伴隨偏頭痛藥物國產(chǎn)化與多肽藥物研發(fā)擴(kuò)張，高純度手性氨基酸酯需求持續(xù)上漲，(S)-4-硝基苯基丙氨酸甲酯鹽酸鹽憑借構(gòu)型穩(wěn)定、反應(yīng)位點(diǎn)多元、工藝成熟的優(yōu)勢，成為手性藥物產(chǎn)業(yè)鏈不可或缺的基礎(chǔ)原料。

參考文獻(xiàn)

[1]Glen, Robert C.; Martin, Graeme R.; Hill, Alan P.; Hyde, Richard M.; Woollard, Patrick M.; et al.[J]Journal of Medicinal Chemistry, 1995 , vol. 38, # 18 p. 3566 - 3580.