背景及概述^[1]

3-(4-氯苯基)-3-氧-丙酸乙酯是一種有機(jī)中間體，可由4-氯苯甲酸為原料制備得到。有文獻(xiàn)報(bào)道其可用于制備BET抑制劑。

制備^[1]

向4-氯苯甲酸(30.0g，0.192mol)在DCM (250mL)中的溶液中加入草酰氯(25mL， 0.288mol)，并然后逐滴加入DMF (0.5mL)。將反應(yīng)混合物回流2小時(shí)。將獲得的澄清的黃色溶液在真空下濃縮，得到作為黃色液體的酰氯。將TEA (67mL)加入到丙二酸乙酯鉀(41g，0.241mol)在乙腈(537mL)中的溶液中。在冰-鹽浴中冷卻后，加入MgCl2 (27.4g，0.288mol)，并將所得混合物在該溫度下攪拌3小時(shí)。加入酰氯(如上所述制備)，并且將反應(yīng) 混合物加溫至環(huán)境溫度并攪拌過(guò)夜。將混合物在冰浴中冷卻，并小心加入2N HCl (600mL)。該混合物在冰浴中攪拌1.5小時(shí)，并然后轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。將合并的有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉(450mL)、鹽水(250mL)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，并真空濃縮，得到粗產(chǎn)物3-(4-氯苯基)-3-氧-丙酸乙酯(48.6g)，使用該產(chǎn)物無(wú)需純化。

應(yīng)用^[2]

3-(4-氯苯基)-3-氧-丙酸乙酯可用于制備具有下述結(jié)構(gòu)的吡咯類衍生物，該類化合物是一種BET抑制劑。

近年來(lái)，BRDs已成為流行的藥物靶標(biāo)，人類BRDs家族成員的生物學(xué)功能和疾病適應(yīng)癥也得到了詳盡的闡述。BRDs蛋白與疾病的關(guān)聯(lián)促進(jìn)了以藥物發(fā)現(xiàn)為目標(biāo)的BRDs抑制劑的開(kāi)發(fā)。這些小分子抑制劑主要有兩方面的應(yīng)用：首先，這些分子可以作為化學(xué)探針，探索BRDs蛋白在染色質(zhì)信號(hào)通路及轉(zhuǎn)錄激活和沉默過(guò)程的生物學(xué)功能；其次，這些分子具有治療各種人類疾病的潛力。BRDs小分子抑制劑的轉(zhuǎn)化研究目前主要集中在BET家族，其家族包含BRD2、BRD3、BRD4和BRDT，研究人員正致力于開(kāi)發(fā)高效和高選擇性的BET抑制劑。新的BET抑制劑的出現(xiàn)將推進(jìn)對(duì)疾病背景下轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)知識(shí)的了解，并可能作為新的表觀遺傳學(xué)治療藥物來(lái)治療許多臨床疾病，如癌癥、炎癥性疾病、自身免疫病以及心血管疾病等。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)] CN201280040219.3 用于治療丙型肝炎病毒感染的苯并呋喃化合物

[2] [中國(guó)發(fā)明] CN201910140996.9 吡咯類衍生物及其制備方法與應(yīng)用