背景及概述

巴多昔芬乙酸鹽(bazedoxifene acetate，1)化學名為 1-［4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基-乙氧基)芐基］-2-(4-羥基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚乙酸鹽，它是由惠氏(Wyeth)公司于 1997 年研發(fā)的一種新型的第三代選擇性雌激素受體調節(jié)劑(selective estrogen receptor modulators，SERMs)，它能夠競爭性地抑制17β-雌二醇與雌激素受體 ERα 和 ERβ 的結合，從而對骨骼組織的雌激素受體起到活化作用，進而增加脊椎與髖部的骨密度。該藥物主要用于絕經(jīng)后婦女骨質疏松癥的預防和治療，它對乳房和子宮幾乎沒有刺激，不會導致乳腺和子宮內膜增生，療效確切，耐受性高，毒副作用小，是較為理想的抗骨質疏松藥物，具有廣闊的市場前景。因此，研究開發(fā)巴多昔芬的合成工藝既有重要的臨床價值，也有重要的經(jīng)濟價值。巴多昔芬乙酸鹽有多種合成方法，其中最常見的合成方法是先合成母核 5-芐氧基-2-(4-芐氧苯基)-3-甲基-1H-吲，然后再在母核上制得乙氧基芐基類短鏈，最后將其與氮雜環(huán)庚烷反應得到終產物。3-甲基-5-芐氧基-2-(4-芐氧基苯基)-1H-吲哚作為巴多昔芬合成關鍵中間體，研究較多。3-甲基-5-芐氧基-2-(4-芐氧基苯基)-1H-吲哚英文名稱：3-methyl-5-phenylmethoxy-2-(4-phenylmethoxyphenyl)-1H-indole，CAS號：198479-63-9，分子式：C29H25NO2，分子量：419.514，密度：1.188g/cm3，沸點：620.5ºC at 760 mmHg。

制備

以4’-苯甲氧基-2-溴苯丙酮及4-苯甲氧基苯胺鹽酸鹽為起始物料，在堿性條件下形成吲哚環(huán)，制備3-甲基-5-芐氧基-2-(4-芐氧基苯基)-1H-吲哚[1]。其合成反應式如下圖：

圖1 3-甲基-5-芐氧基-2-(4-芐氧基苯基)-1H-吲哚合成反應式

5-芐氧基-2-(4-芐氧苯基)-3-甲基-1H-吲哚的合成

稱取 120 g(0. 376 mol) 4’-苯甲氧基-2-溴苯丙酮和 97. 5 g(0. 41 mol) 4-苯甲氧基苯胺鹽酸鹽置于 2 L 三頸瓶中，加入720 mL DMF 和 120 mL 三乙胺，升溫至 100 ℃，攪拌 3 h，TLC 監(jiān)測化合物 2 已全部轉化為中間體 IM。將反應液冷卻至 60 ℃，補加 97. 5 g(0. 41 mol)化合物 3，升溫至 120 ℃ 攪拌 6 h，TLC 監(jiān)測反應完全。將反應液冷卻至室溫，加入3. 5 L 乙酸乙酯和 1 L 稀鹽酸(1 mol·L－1 )，萃取分出有機層，依次用飽和碳酸氫鈉溶液(500 mL ×2)及飽和食鹽水(500 mL ×2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮得棕色固體，加入乙酸乙酯和乙醇重結晶，過濾，濾餅用無水乙醇洗滌(300 mL ×2)，烘干得 128. 53 g 類白色固體(4)，收率 81. 50%，HPLC 法檢測純度為 99. 62%，mp 152 ～ 154 ℃。

參考文獻

[1] CHRISTOPHER D，SILVIO I，KADUM A A． Crys-talline polymorph of bazedoxifene acetate: US，7683051［P］． 2010-03-23