介紹
3-甲基-5-芐氧基-2-(4-芐氧基苯基)-1H-吲哚分子中含有吲哚母核、兩個芐氧基及3位甲基，吲哚環(huán)的NH具有弱酸性，芐氧基在酸性條件下可發(fā)生脫保護(hù)反應(yīng)，常溫下化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，是合成吲哚類藥物及功能材料的關(guān)鍵中間體。
圖一 3-甲基-5-芐氧基-2-(4-芐氧基苯基)-1H-吲哚
合成
將10 g 4'-芐氧基-2-溴苯丙酮（II-a）、15 g 對芐氧基苯胺鹽酸鹽（II-b）、50 mL N,N-二甲基甲酰胺和8 mL 三乙胺混合，于115℃下反應(yīng)4小時，經(jīng)薄層色譜（TLC）監(jiān)測反應(yīng)完全。將反應(yīng)液倒入250 mL冰水中，析出固體。粗產(chǎn)物用20 mL甲醇打漿攪拌，40℃干燥24小時，得到12.5 g 白色固體產(chǎn)物3-甲基-5-芐氧基-2-(4-芐氧基苯基)-1H-吲哚，收率94.6%[1]。
將2-溴-(4-芐氧基苯基)丙酮（12.7 g，0.04 mol）與對芐氧基苯胺鹽酸鹽（11.1 g，0.04 mol）加入120 mL正丁醇中，再加入12.2 mL三乙胺，升溫至118℃回流反應(yīng)，3小時后2-溴-(4-芐氧基苯基)丙酮反應(yīng)完全；隨后加入1.0 mL濃鹽酸，繼續(xù)在118℃下反應(yīng)7小時。反應(yīng)液冷卻后抽濾，干燥得到白色固體3-甲基-5-芐氧基-2-(4-芐氧基苯基)-1H-吲哚15.2 g，HPLC純度98%，收率90.5%[2]。
圖二 3-甲基-5-芐氧基-2-(4-芐氧基苯基)-1H-吲哚的合成
將4-芐氧基苯肼鹽酸鹽（10 g，40 mmol）、4-芐氧基苯丙酮（9.6 g，40 mmol）和乙酸（0.1 mL，1.7 mmol）懸浮于140 mL乙醇中，混合物在75-80℃下回流反應(yīng)12小時，反應(yīng)過程中產(chǎn)物逐漸析出。將混合物冷卻至10-15℃，過濾分離結(jié)晶產(chǎn)物，依次用冰乙醇（30 mL）和水（50 mL）洗滌，得到白色固體3-甲基-5-芐氧基-2-(4-芐氧基苯基)-1H-吲哚，熔點152-153℃，收率15.7 g（94%）。1H-NMR (DMSO) δ：10.65 (s, 1H)；7.55 (d, 2H)；7.50 (d, 4H)；7.30-7.45 (m, 6H)；7.21 (d, 1H)；7.10 (d, 1H)；7.10 (d, 1H)；6.91 (dd, 1H)；5.16 (s, 2H)；5.11 (s, 2H)；2.33 (s, 3H)[3]。
圖三 3-甲基-5-芐氧基-2-(4-芐氧基苯基)-1H-吲哚的合成2
參考文獻(xiàn)
[1]四川科倫藥物研究院有限公司.一種巴多昔芬的高效制備方法:201611037184.4[P].2017-06-09.
[2]Current Patent Assignee: SHANGHAI INSTITUTE OF PHARMACEUTICAL INDUSTRY - CN104098499, 2016, B