背景及概述[1][2]
2，5-二氟溴苯是一種透明無色液體，其可用作醫(yī)藥化工合成中間體。如果吸入2，5-二氟溴苯，請將患者移到新鮮空氣處；如果皮膚接觸，應脫去污染的衣著，用肥皂水和清水徹底沖洗皮膚，如有不適感，就醫(yī)；如果眼晴接觸，應分開眼瞼，用流動清水或生理鹽水沖洗，并立即就醫(yī)；如果食入，立即漱口，禁止催吐，應立即就醫(yī)。對保護施救者的忠告如下：將患者轉(zhuǎn)移到安全的場所，咨詢醫(yī)生，如果條件允許請出示此化學品安全技術說明書給到現(xiàn)場的醫(yī)生看。若泄露，小量泄漏盡可能將泄漏液體收集在可密閉的容器中，用沙土、活性炭或其它惰性材料吸收，并轉(zhuǎn)移至安全場所，禁止沖入下水道；若大量泄漏，構筑圍堤或挖坑收容，封閉排水管道，用泡沫覆蓋，抑制蒸發(fā)，用防爆泵轉(zhuǎn)移至槽車或?qū)Ｓ檬占鲀?nèi)，回收或運至廢物處理場所處置。
應用[1-3]
2，5-二氟溴苯可用作醫(yī)藥、農(nóng)藥、液晶材料中間體，其應用舉例如下：
1.制備2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷，包括以下步驟：
(1)、四氫吡咯與N-氯代丁二酰亞胺反應，生成1-氯代吡咯烷；
(2)、步驟(1)生成的1-氯代吡咯烷在甲醇鈉溶液中進行消除反應，生成3，4-二氫-2H-吡咯；
(3)、步驟(2)生成的3，4-二氫-2H-吡咯與2，5-二氟溴苯的格氏試劑反應，得2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷。
本發(fā)明所述2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷的制備方法合成工藝設計合理，試劑便宜，采購方便，不會造成重金屬污染，反應條件溫和，原料成本低，無需特殊設備，操作簡便，能耗低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
2.制備(4-(N-環(huán)丙基氨磺酰)-2， 5-二氟苯基) 硼酸。（4-（N-環(huán)丙基氨磺酰）-2，5-二氟苯基）硼酸是一個重要的化工中間體，目前無合成路線報道。有研究查閱文獻制定了合成路線，設計了一條以2，5-二氟溴苯為起始原料，經(jīng)磺?；?、酰胺化和取代反應得到目標化合物的合成路線。通過大量平行實驗，對溫度、投料比例等實驗因素進行考察，得出了反應條件。該方法原料廉價易得，方法簡單，操作簡便，收率較高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
具體步驟如下：
1）二氟苯磺酰氯的制備：冰浴下，在500 mL 三口瓶中加入2，5-二氟溴苯（30.00 g，125.00 mmol，1.00 eq），緩慢滴加用二氯甲烷稀釋的氯磺酸（31.80 g，274.00 mmol，2.20 eq），滴畢，升至室溫攪拌1 h，反應完畢后，將反應液倒入冰水中，用二氯甲烷（200 mL×2）萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑得淡黃色固體39.70 g，收率為87.64％。
2）溴-Ｎ-環(huán)丙基二氟苯磺酰胺的制備：在500 mL 三口瓶中，加入4 - 溴- 2，5 - 二氟苯磺酰氯（20.00 g，69.00 mmol，1.00 eq）和200 mL 二氯甲烷，冰浴下，滴加環(huán)丙胺（4.7 g，82.5 mmol，1.20 eq）的二氯甲烷溶液，滴畢，升至室溫攪拌3 h，反應完畢后，結束后，將反應液倒入水中，用二氯甲烷（150 mL×2）萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑得黃色固體20.71 g，收率為96.70％。
3）（4-（Ｎ-環(huán)丙基氨磺酰）-2，5-二氟苯基）硼酸（4）的制備：在250 mL 三口瓶中，加入4-溴-Ｎ-環(huán)丙基-2，5-二氟苯磺酰胺（10.00 g，32.00 mmol，1.00 eq）、硼酸三異丙酯（7.20 mL，38.40 mmol，1.20 eq）和50 mL 無水2-甲基四氫呋喃。Ｎ2保護下，降溫至- 78 ℃ 以下，緩慢滴加正丁基鋰（28.00 mL，70.40 mmol，2.20 eq），滴畢，在-78 ℃下攪拌30 mｉｎ 后恢復至室溫攪拌1 h，反應完畢，緩慢加水淬滅反應，用乙酸乙酯（50 mL×3）萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑得白色固體粗品8.02 g，柱層析（石油醚:乙酸乙酯＝ 5:1），得到純品6.47 g，產(chǎn)率為72.88％。
3.合成 RO0098557和達菲關鍵中間體。
1-[（2S，3R）-2-（2，5-二氟苯）-3-甲基環(huán)氧乙基]甲基)-1H-1，2，4-三氮唑是抗真菌藥物RO0098557的兩個關鍵結構單元。以s-乳酸乙酯為原料，通過酰胺化、羥基保護、芳基化等八步反應完成了結構單元的合成。其中在以2，5-二氟溴苯格氏試劑進行芳基化反應時，改進反應條件，簡便了操作，同時通過加入合適的引發(fā)劑，使反應能夠平穩(wěn)進行。在磺?；磻?，通過溶劑和有機堿的選擇，顯著提高反應的收率（96.5％）和產(chǎn)物的純度。以價廉易得的3-氰基吡啶為原料，通過甲基化、重排、還原三步反應合成了結構單元2。其中3-氰基吡啶的甲基化反應中，使用CH2Br作為甲基化試劑，收率高，成本低。
主要參考資料
[1] CN201810066842.5一種2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的制備方法
[2] 楊紅梅, 翁崢, 姚燕, 等. (4-(N-環(huán)丙基氨磺酰)-2, 5-二氟苯基) 硼酸的合成[J]. 廣州化工, 2016, 44(23): 46-47.
[3] 江敏. RO0098557 和 Tamiflu 關鍵中間體的合成研究[D]. 華東師范大學, 2006.