背景及概述^[1][2]

(R)-(-)-5-羥甲基-2-吡咯烷酮是一種有機(jī)化學(xué)物質(zhì)，屬于酮類化合物，可用作醫(yī)藥化工中間體。

制備^[1-2]

方法一

步驟1.氨基酯(#I1)的合成。在0℃下，向氨基酸(100.0g,775.0mmol)在甲醇 (1.3L)中的溶液滴加亞硫酰氯(56.0mL,775.0mmol)，并使反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。在 真空下去除過量的甲醇以得到粗制化合物。將其溶解在DCM中，用NaHCO₃飽和水溶液清洗，經(jīng)Na₂SO₄干燥，并濃縮以得到呈黃色油的粗制物#I1(80g,72％)。Rf:0.4(在DCM中的10％甲醇，呈KMnO₄活性)。

¹HNMR(300MHz,d6-DMSO):δ1.92-2.01(m,1H),2.03-2.16(m,2H),2.27-2.37(m, 1H),3.67(s,3H),4.16-4.20(m,1H),8.00(s,1H)。

步驟2.氨基醇(#I2)的合成。在0℃下，向#I1(80.0g,558.9mmol)在乙醇(800mL)中 的溶液分批添加NaBH₄(21.1g,558.9mmol)，持續(xù)30分鐘，并且攪拌在室溫下持續(xù)5小時(shí)。將反應(yīng)混合物用濃HCl酸化，經(jīng)過CeliteTM墊過濾，并用乙醇清洗。在真空下去除乙醇以得到呈 無色粘稠油的#I2(48g,75％)。Rf:0.3(50％EtOAc:石油醚,呈KMnO₄活性)。LCMS m/z=116.0(M+H)。¹H NMR(300MHz,d6-DMSO):δ1.65-1.78(m,1H), 1.90-2.13 (m,3H),2.27-2.37(m,1H),3.30(d,2H,J＝6Hz),3.46-3.56(m,1H),7.59(s,1H)。

方法二

如下圖如所示，通過分子內(nèi)關(guān)環(huán)形成：

應(yīng)用^[1]

(R)-(-)-5-羥甲基-2-吡咯烷酮可用于制備一類選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)，用于治療和預(yù)防與雄激素受體的調(diào)節(jié)相關(guān)的某些疾病或病癥。雄激素受體("AR")是配體-活化轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白，其通過其與內(nèi)源性雄激素的活性 而介導(dǎo)雄性的性發(fā)育和性功能的誘導(dǎo)。雄激素甾體在許多生理過程中發(fā)揮重要作用，包括雄性的性特征的發(fā)育和維持，例如肌肉和骨量、前列腺生長(zhǎng)、精子發(fā)生和雄性的毛發(fā)分布。 內(nèi)源性甾體雄激素包括睪酮和二氫睪酮("DHT")。多年來，已經(jīng)知道與AR結(jié)合并以雄激素形式(例如庚酸睪酮)發(fā)揮作用或以抗雄激素形式(例如醋酸環(huán)丙孕酮)發(fā)揮作用的甾體配體，并且已在臨床上使用。

如上圖所示，CN201580041062.X 報(bào)道了(R)-(-)-5-羥甲基-2-吡咯烷酮可用于制備化合物30，.來自雄激素受體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄測(cè)定的化合物30的EC50值為0.1Nm。

主要參考資料

[1] CN201580041062.X作為選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑的腈衍生物

[2] European Journal of Organic Chemistry, 2014(13), 2714-2725; 2014