背景及概述[1]
3-[[3-[(二甲基氨基)羰基]-2-羥基苯基]氨基]-4-[[(R)-1-(5-甲基呋喃-2-基)丙基]氨基]-3-環(huán)丁烯-1,2-二酮，又名2-羥基-N，N-二甲基-3-[[2-[[1(R)-[5-甲基-4-(1-甲基乙基)-2-呋喃基]丙基]氨基]-3，4-二氧-1-環(huán)丁烯-1-基]氨基]-苯甲酰胺，是一類1，2-取代的3，4-二氧-1-環(huán)丁烯化合物。其是一種有效的 CXCR1 和 CXCR2 的別構(gòu)拮抗劑，僅可用于科研實(shí)驗(yàn)。
制備[1]
2-羥基-N，N-二甲基-3-[[2-[[1(R)-(5-甲基-2-呋喃基)丙基] 氨基]-3，4-二氧-1-環(huán)丁烯-1-基]氨基]苯甲酰胺一水合物(第4型)的制備：
向10.1g(2D1)(1.06當(dāng)量)于30ml水和40ml 2-甲基四氫呋喃中的混懸液中，加入6.5ml 32％氫氧化鈉溶液。將形成的水層用pH試紙測(cè)試。如果pH低于13，加入另外少量的苛性堿溶液。將有機(jī)層分離，水層用20ml 2-甲基四氫呋喃萃取。將合并的有機(jī)層與10.0g(1.0當(dāng)量)(2C)混合，并將混懸液在70℃加熱5小時(shí)，直到剩余的原材料少于1.0％。加入正丙醇(50ml)。通過(guò)部分真空蒸餾將反應(yīng)混合物的體積減少到40ml(4X)，隨后加入另外50ml正丙醇。再在部分真空下將溶液的體積減少到60ml。
將混合物用正丙醇稀釋至90ml，裝入0.3ml乙酸。然后過(guò)濾溶液。然后將濾液用140ml正丙醇稀釋，并將溶液加熱至70℃。加入水(125ml)，同時(shí)維持批溫度在70℃以上。將溶液冷卻至62℃，加入200mg化合物的籽晶。將混合物在62℃攪拌2小時(shí)，然后經(jīng)約5小時(shí)冷卻至20℃。然后將混懸液經(jīng)30分鐘加熱至55℃，然后經(jīng)4小時(shí)慢慢冷卻至20℃。重復(fù)數(shù)次加熱和冷卻操作以生長(zhǎng)所需粒子大小的晶體。在過(guò)濾前，最后將混懸液冷卻至20℃。用80ml正丙醇和水(1∶1)的溶劑混合物洗滌濕濾餅。
在50℃干燥濾餅12小時(shí)或直到KF分析顯示含水量低于4.7％，得到11.5g(85％)白色針狀結(jié)晶，m.p.83℃。1HNMR(DMSO-D6)δ，0.91(t，3H，J＝7.3)，1.84(m，1H)，1.94(m，1H)，2.25(s，3H)，2.92(S，6H)，5.13(m，1H)，6.01(d，1H，J＝3.1)，6.25(d，1H，J＝3.1)，6.85(m，2H)，7.78(d，1H，J＝7.3)，8.65(d，1H，J＝8.9)，9.29(br，1H)，9.99(br，1H)。13C NMR(DMSO-D6)：10.26，13.32，27.18，52.78，106.42，107.52，119.77，120.76，122.18，124.42，128.64，143.25，151.31，152.06，163.41，168.27，168.52，180.17，183.95，184.71。分析計(jì)算值C12H25N3O6(一水合物415.4)：C，60.71；H，6.07；N，10.11。實(shí)測(cè)值：C.60.65；H，5.93；N，9.91。圖1表示式I化合物晶型IV的特征X射線粉末衍射圖[垂直軸；強(qiáng)度CPS，計(jì)數(shù)(平方根))，水平軸：2θ(度)]。
主要參考資料
[1] CN200880103057.7 在1,2-取代的3,4-二氧-1-環(huán)丁烯化合物中控制的晶體大小的方法