介紹

順-二環(huán)[3.3.0]辛烷-3,7-二酮（cis-bicyclo [3.3.0] octane-3,7-dione）具有剛性結構的雙環(huán)二酮，由兩個稠合的環(huán)戊酮環(huán)組成，兩個羰基分別位于3位和7位，整體呈現(xiàn)高度對稱的構象固定特征。這種稠合方式使得整個分子的構象被完全鎖定，不存在構象翻轉的可能性，與常見的1,4-環(huán)己二酮不同，它不存在椅式構象的快速互變，這一結構特性使其能夠控制有機合成中立體化學，尤其在新型抗瘧藥物三氧喹啉（trioxaquine）的研發(fā)中。

圖一 順-二環(huán)[3.3.0]辛烷-3,7-二酮

應用

順-二環(huán)[3.3.0]辛烷-3,7-二酮在參與環(huán)加成、縮合等反應時，能夠產生可分離的非對映異構體。

合成三氧喹啉抗瘧藥

三氧喹啉將青蒿素的活性核心三氧烷環(huán)與氯喹的藥效基團 4 - 氨基喹啉通過共價鍵連接，兼具兩種藥物的作用機制，對氯喹敏感和耐藥的惡性瘧原蟲均表現(xiàn)出優(yōu)異活性。以順-二環(huán)[3.3.0]辛烷-3,7-二酮替代第一代三氧喹啉 DU-1102 中使用的1,4-環(huán)己二酮，與1,4-二苯基-1,3-環(huán)戊二烯的內過氧化物在三氟甲磺酸三甲基硅酯（Me?SiOTf）催化下，于 - 70℃二氯甲烷溶液中發(fā)生縮合反應。反應生成兩個非對映異構的外消旋體 (±)-6a 和 (±)-6b，總產率 42%，兩者比例為 60:40，可通過硅膠柱色譜（正己烷 / 乙酸乙酯 70:30）實現(xiàn)完全分離。

三氧烷環(huán)與環(huán)戊烯環(huán)以順式稠合，僅產生 (5R,9R) 和 (5S,9S) 兩種構型；同時，在螺環(huán)碳原子 C3 處形成一個偽手性中心，導致最終生成四個立體異構體，以兩個非對映外消旋體的形式存在。其中，(±)-6a 的過氧鍵位于 C10-C12-C14-C16 平面與頂端氫原子 H11、H15 同側，被命名為 exo 外消旋體；(±)-6b 的過氧鍵則位于平面另一側，為endo內消旋體。以 (±)-6b 為例，選擇性激發(fā) 1.79 ppm 處的 H16 質子時，未觀察到與 2.94 ppm 處 H11 和 2.87 ppm 處 H15 的 NOE 相關，表明該質子為 H_R；而激發(fā) 5.25 ppm 處的 H5 質子時，與 2.28 ppm 處的 H16（H_S）產生更強的 NOE 信號，從而證實 (±)-6b 為 endo 構型。遺憾的是，由于 (±)-6a 中一個 H10 質子與頂端氫的化學位移重合，無法通過 NOE 實驗直接確證其結構，最終通過排除法確定其為exo構型。

還原胺化與成鹽反應

分離得到的三氧烷 - 酮中間體 (±)-6a 和 (±)-6b 分別與喹啉胺 7 進行還原胺化反應，以三乙酰氧基硼氫化鈉（NaBH (OAc)?）為還原劑，生成對應的三氧喹啉 (±)-8a（DU-1111）和 (±)-8b（DU-1113）。該反應表現(xiàn)出極高的非對映選擇性，每個外消旋體僅生成單一的三氧喹啉產物，產率分別為 66% 和 68%。立體化學分析表明，氫負離子從雙環(huán)戊烷體系的 exo 面進攻亞胺離子，導致氨基喹啉取代基呈現(xiàn) endo 構型，這與降樟腦和托品酮的還原胺化反應規(guī)律一致。

順-二環(huán)[3.3.0]辛烷-3,7-二酮衍生的三氧烷 - 酮反應活性遠低于環(huán)己二酮衍生物：(±)-6a 的還原胺化需要 3 周完成，(±)-6b 也需要 1 周，而環(huán)己二酮衍生物僅需 18 小時。這一差異源于環(huán)戊酮環(huán)在還原胺化過程中扭轉角約束增加，而環(huán)己酮環(huán)的扭轉角約束則會降低，導致環(huán)戊酮的反應活性僅為環(huán)己酮的 1/23。為提高藥物的水溶性，將三氧喹啉堿與檸檬酸在丙酮中反應，生成單檸檬酸鹽 (±)-9a（DU-1112）和 (±)-9b（DU-1114）。1H NMR 實驗證實，質子化僅發(fā)生在連接 C13 的氨基上，喹啉環(huán)未被質子化[1]。

圖二 三氧六酮兩種對映異構體消旋體的合成

參考文獻

[1]DECHY-CABARET O, ROBERT A, MEUNIER B. Synthesis and stereochemical study of a trioxaquine prepared from cis-bicyclo[3.3.0]octane-3,7-dione[J]. Comptes Rendus Chimie, 2002, 5: 297-302. DOI:10.1016/S1631-0748(02)01383-8.