背景及概述^[1][2]

4-氟苯甲醚為無(wú)色至微黃色液體，其是一種重要的醫(yī)藥、農(nóng)藥、液晶材料的中間體，應(yīng)用較為廣泛。

應(yīng)用^[3-5]

4-氟苯甲醚是一種重要的醫(yī)藥中間體產(chǎn)品，其市場(chǎng)需求量，特別是在歐美和東南亞地區(qū)的需求量呈逐年上升的趨勢(shì)。其應(yīng)用舉例如下：

1. 制備N(xiāo)-((3-(2-氟-5-甲氧基苯基)-1,2,4-惡二唑-5-基)甲基)乙胺及相關(guān)的衍生物

N-((3-(2-氟-5-甲氧基苯基)-1,2,4-惡二唑-5-基)甲基)乙胺及相關(guān)的衍生物在藥物化學(xué)及有機(jī)合成中具有廣泛應(yīng)用。目前N-((3-(2-氟-5-甲氧基苯基)-1,2,4- 惡二唑-5-基)甲基)乙胺的合成較為困難。因此，需要開(kāi)發(fā)一個(gè)原料易得，操作方便，反應(yīng)易于控制，總體收率合適的合成方法。有研究開(kāi)發(fā)了一種含氟苯取代惡二唑化合物N-((3-(2-氟-5-甲氧基苯基)-1,2, 4-惡二唑-5-基)甲基)乙胺的制備方法，以4-氟苯甲醚為起始原料，經(jīng)過(guò)醛基化、肟化、消除、加成、關(guān)環(huán)、取代反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物。

2. 制備對(duì)氟苯酚

氟苯酚(4-Fluorophenol)為白色結(jié)晶，有腐蝕性。溶于水，易溶于乙醇、乙酸乙酯等有機(jī)溶劑。對(duì)氟苯酚主要用于降壓藥奈必洛爾、5-HT1A受體抗劑和抗炎、抗血小板聚集、抗菌 類(lèi)等藥物的合成；也用于合成高效除草劑氟胺草酯；還可以用于液晶材料的生產(chǎn)。制備方法如下：4-氟苯甲醚和氫溴酸發(fā)生脫甲基反應(yīng)，生成對(duì)氟苯酚和溴甲烷。合成的對(duì)氟苯酚通過(guò)萃取方法和反應(yīng)體系分離；萃余液通入溴化氫回收使用。脫甲基反應(yīng)生成的溴甲烷直接通入含15％對(duì)甲基苯亞磺酸鈉的水溶液中，生成對(duì)甲基苯甲砜；分離出對(duì)甲基甲砜后的母液中經(jīng)濃縮后得到溴化鈉。得到的溴化鈉可以用到發(fā)生溴化氫的步驟中。這樣就從根本上消除了含酸廢水和副產(chǎn)的排放，達(dá)到了清潔化生產(chǎn)的要求。

3. 合成醛糖還原酶抑制劑非達(dá)司他

方法為以4-氟苯甲醚為起始原料，經(jīng)傅克-?；〈h(huán)合、酰氯化、拆分、水解、乙內(nèi)酰脲化、醇酯化、氨解得目標(biāo)化合物非達(dá)司他。

結(jié)果：目標(biāo)化合物經(jīng)紅外光譜、核磁共振氫譜、質(zhì)譜確證其化學(xué)結(jié)構(gòu)，總收率為14．5％。

結(jié)論：在制備中間體2和7時(shí)，改進(jìn)了工藝，提高了產(chǎn)率。

制備 ^[1-2]

方法1：一種4-氟苯甲醚的制備方法，包括以下步驟：

①4-氟苯甲醚的生成：在反應(yīng)器中，依次加入對(duì)溴氟苯、溶劑DMF、甲醇鈉的甲醇溶液以及催化劑，攪拌下對(duì)上述反應(yīng)體系加熱而發(fā)生生成4-氟苯甲醚的反應(yīng)，在升溫過(guò)程中反應(yīng)不斷進(jìn)行，反應(yīng)10～16h，反應(yīng)結(jié)束后，對(duì)反應(yīng)后的混合物料過(guò)濾除去催化劑而得到過(guò)濾后的液態(tài)混合物料；所述的催化劑為氯化亞銅或溴化亞銅。

②4-氟苯甲醚與DMF的分離：將步驟①得到的液態(tài)混合物料加入蒸餾裝置中，再加入作為共沸劑的水或水蒸汽而使所述液態(tài)混合物料成為加水液態(tài)物料，再將該加水液態(tài)物料體系進(jìn)行共沸蒸餾，4-氟苯甲醚與水共沸蒸出，DMF不會(huì)與水共沸；對(duì)共沸蒸餾得到的液態(tài)物體按照分離有機(jī)相與無(wú)機(jī)相的方法進(jìn)行分離而得到有機(jī)相。

③精餾提純：將步驟②得到的有機(jī)相送入精餾裝置上精餾，收集主餾分，從而獲得4-氟苯甲醚成品。

由對(duì)溴氟苯（屬于溴代芳烴）直接醚化制備4-氟苯甲醚，對(duì)溴氟苯的轉(zhuǎn)化率達(dá)到99.9%，對(duì)溴氟苯轉(zhuǎn)化為4-氟苯甲醚的選擇性高達(dá)95%以上，因此4-氟苯甲醚的產(chǎn)率較高，且制得的成品純度可達(dá)99.7%。由于對(duì)溴氟苯的轉(zhuǎn)化率達(dá)到了99.9%以上，因此在接下來(lái)的提純操作中，避免了未反應(yīng)的對(duì)溴氟苯與產(chǎn)物4-氟苯甲醚的分離問(wèn)題，可以將剩余的較少量的對(duì)溴氟苯留在產(chǎn)物4-氟苯甲醚中，而不影響產(chǎn)品的質(zhì)量。用水或水蒸汽作為共沸劑，用共沸蒸餾的方法簡(jiǎn)單地將溶解性、揮發(fā)性相近的DMF與4-氟苯甲醚分離開(kāi)來(lái)，既保證了4-氟苯甲醚的產(chǎn)率，也使得本方法適用于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。

方法2：一種4-氟苯甲醚的新的制備方法，該方法生產(chǎn)成本低，并且大大減小環(huán)境 污染，具有很強(qiáng)的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。技術(shù)方案是：以氟苯類(lèi)化合物為起始原料，在極性溶劑和 金屬催化劑存在的堿性體系中直接進(jìn)行醚化反應(yīng)得到4-氟苯甲醚，改進(jìn) 之處是所用氟苯類(lèi)化合物為含鹵素氟苯，它與堿、甲醇原料用量的摩爾 比為含鹵素氟苯∶堿∶甲醇＝1∶2～4∶2～5，所用極性溶劑為三氯甲烷、 硝基甲烷、N’N-二甲基甲酰胺中的任一種或其混合物，極性溶劑的使用 量是用料總重量的10％～50％，所述金屬催化劑為銅或鋅的氧化物或化合 物，該制備方法的反應(yīng)溫度為60～95℃，反應(yīng)時(shí)間為3～6小時(shí)。進(jìn)一步的方案是：所述含鹵素氟苯為對(duì)溴氟苯或?qū)β确?；所用?料堿為NaoH或KOH；所用金屬催化劑為CuO或Cu2O。

主要參考資料

[1] CN201110054884.5 4-氟苯甲醚的制備方法

[2] CN200710025964.1 4-氟苯甲醚的制備方法

[3] CN201610755263.2 一種含氟苯取代惡二唑化合物的制備方法

[4] CN201810448002.5一種對(duì)氟苯酚的制備方法

[5] 曹瑞強(qiáng), 汪燕翔, 何維英, 等. 醛糖還原酶抑制劑非達(dá)司他的合成[J]. 中國(guó)新藥雜志, 2006, 15(6): 451-454.