背景及概述

3-氯-2,6-二氟苯甲酸是一種喹諾酮類以及吡唑類抗菌劑的藥物中間體。3-氯-2,6-二氟苯甲酸英文名稱：2,6-difluouo-3-chlorobenzoic acid，CAS號：225104-76-7，分子式：C7H3ClF2O2，分子量：192.547。目前，該化合物的合成方法主要有以下幾種：采用2，4-二氟溴苯為原料，用正丁基鋰、六氯-2-丙酮等經(jīng)氯化和引入羧基而得；采用2，4-二氟苯甲酸為原料，與正丁基鋰、TMEDA和六氯乙烷等試劑發(fā)生氯化反應(yīng)得到產(chǎn)品；采用的是以間二氟苯為原料，先發(fā)生氯化反應(yīng)得到2，6-二氟氯苯，然后與正丁基鋰和干冰等試劑反應(yīng)引入羧基得到產(chǎn)品，兩步總收率約為67％。這三種合成方法均使用了烷基鋰，其反應(yīng)溫度均控制在-75℃左右，因此反應(yīng)條件比較苛刻，但不利于工業(yè)化大生產(chǎn)。

制備

針對上述情況，筆者設(shè)計出了一種合成方法：用2，4-二氟苯胺(2)為原料經(jīng)重氮化氯代得2，4-二氟氯苯(3)，用NBS進行溴代反應(yīng)得3-氯-2，6-二氟溴苯(4)，再經(jīng)過格氏反應(yīng)酸化后得到目標化合物3-氯-2，6-二氟苯甲酸(1)。此法與上述四種方法相比，采用了溫和的反應(yīng)條件，原料來源豐富，操作簡便，較適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

圖1 3-氯-2,6-二氟苯甲酸的合成反應(yīng)式

合成方法

2，4-二氟氯苯(3)的合成

在1000 mL的四口燒瓶中加入400 mL鹽酸，攪拌下滴加129 g的2，4-二氟苯胺，自然升溫到60℃左右，冷卻至5℃以下，開始滴加由70 g亞硝酸鈉溶于140 mL水中形成的溶液，控制滴加速度，使不產(chǎn)生大量紅棕色二氧化氮氣體為宜，滴加完畢后保溫0．5 h，濾去少量固體雜質(zhì)，低溫保存?zhèn)渌?。?000 mL的四口燒瓶中攪拌下加入54．5 g的氯化亞銅和300 mL鹽酸。加畢升溫滴加上述重氮液，控制反應(yīng)溫度為70～90℃，滴加完畢后，在80℃左右保溫2．5 h。之后添加500 mL的水，用水蒸汽蒸餾蒸出粗品，無水硫酸鎂干燥后分餾，收集120-135℃的餾份，得無色透明液體2，4-二氟氯苯。

3-氯-2，6-二氟溴苯(4)的合成

在干燥的500 mL的四口燒瓶中倒入100 mL濃硫酸，攪拌下加入29．7 g的2，4-二氟氯苯，在20℃以下分批加入35．6 g的NBS，到反應(yīng)后期GC跟蹤測樣，控制副產(chǎn)二溴峰小于1％，此時主含量約96％左右。待原料峰為1％～2％時結(jié)束溴化反應(yīng)。把混合物倒入冰-水混合物中，析出油層粗品，用3×50 mL的水洗滌。無水硫酸鎂干燥后進行減壓精餾，收集120～135℃／1 kPa的餾份，得無色油狀物3-氯-2，6-二氟溴苯。

3-氯-2，4-二氟苯甲酸(1)的合成

在帶干燥管的2000 mL的四口燒瓶中，攪拌下加入400 mL的THF、24．5 g的鎂絲、2g的單質(zhì)碘和11．5 g的3-氯-2，6-二氟溴苯，引發(fā)成功后在20～30℃時滴加由216．5 g的3-氯-2，6-二氟溴苯溶解在600mL的THF中形成的混合溶液，保溫1 h后降溫到-5℃以下通入CO2氣體，此時劇烈放熱，等一段時間放熱平穩(wěn)后，在室溫下再通入約0．5h的CO2氣體后結(jié)束反應(yīng)。降溫至10℃以下用10％(質(zhì)量分數(shù))的鹽酸酸化至pH值<1。靜置分取油層，水層用3×50 mL的甲苯萃取，合并油層，減壓蒸除溶劑后得固體粗品。用5％(質(zhì)量分數(shù))的氫氧化鈉水溶液溶解固體粗品，用3×50 mL的甲苯萃取該溶液去除有機雜質(zhì)，水層用活性炭脫色，再用10％鹽酸調(diào)節(jié)水層pH<l析出固體，抽濾、水洗、烘干，得白色固體成品3-氯-2,6-二氟苯甲酸。

結(jié)果與討論

重氮化氯代反應(yīng)正交實驗的數(shù)據(jù)及處理結(jié)果

針對重氮鹽的氯代反應(yīng)可知：氯代反應(yīng)的工藝條件為n(2，4-二氯苯胺)：n(氯化亞銅)=1：0．55，氯代反應(yīng)溫度為70～90℃，氯代保溫時間為2．5 h。在此條件下。

選擇不同溴化試劑對3-氯-2，6-二氟溴苯粗品含量的影響

分別選用了溴素和NBS與2，4-二氟氯苯發(fā)生溴化反應(yīng)，對比其反應(yīng)結(jié)果?？紤]到溴素易揮發(fā)，故溴素與底物2，4-二氟氯苯的投料摩爾比為1．1：1，而NBS與底物2，4-二氟氯苯的投料摩爾比為1：1。另外，使用溴素時的反應(yīng)溫度控制在30～40℃，使用NBS時的反應(yīng)溫度控制在20℃以下。還有，使用溴素時還投了少量的FeCl3。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：采用溴素作為溴化試劑時GC譜圖中發(fā)現(xiàn)有若干明顯雜峰，反應(yīng)結(jié)果很不理想；而采用NBS作為溴化試劑發(fā)生反應(yīng)時4的粗品含量較高。

結(jié)論

本文采用2，4-二氟苯胺為原料，經(jīng)Sandmeyer反應(yīng)、溴化和格氏反應(yīng)三步合成出了醫(yī)藥中間體3-氯-2，6-二氟苯甲酸，該方法具有反應(yīng)條件溫和、原料來源豐富、操作簡便、較適合于工業(yè)化生產(chǎn)的特點，使用該法的總摩爾產(chǎn)率為28％，產(chǎn)品3-氯-2，6-二氟苯甲酸的含量達99．26％，并且其結(jié)構(gòu)通過了MS和1 H NMR的驗證。其中，Sandmeyer反應(yīng)中的氯代一步的合理反應(yīng)條件為：n(2，4-二氯苯胺)：n(氯化亞銅)=1：0．55，氯代反應(yīng)溫度為70～90℃，氯代保溫時間為2．5 h，在此條件下，2，4-二氟氯苯(3)粗品的含量>98％。另外，經(jīng)過比對，認為采用NBS為溴化試劑在低于20℃的溫度下發(fā)生溴化反應(yīng)比較適合3-氯-2，6-二氟溴苯(4)的生成。3-氯-2，6-二氟苯甲酸是與一系列新藥合成中相關(guān)的醫(yī)藥中間體，其應(yīng)用前景將會越來越廣闊。

參考文獻

[1] Roger F A，Leslie Mc W，Lauren M G，et a1．US：2004 1 32 769[P]，2004-07-08