介紹
異己酰氯又被稱(chēng)為4-甲基戊酰氯，具有強(qiáng)烈的刺激性氣味，可混溶于二氯甲烷、乙醚、甲苯等多數(shù)有機(jī)溶劑，遇水或醇類(lèi)易發(fā)生分解并釋放氯化氫，酰氯基團(tuán)可發(fā)生親核取代、?；榷喾N反應(yīng)；作為常用的?；噭?，它廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、香料及功能中間體的有機(jī)合成。
圖一 異己酰氯
合成
將4-甲基戊酸（25 g，0.215 mmol）置于25 ℃水浴中，緩慢加入二氯亞砜（20.4 mL，1.3 g）。隨后將反應(yīng)混合液在氬氣氛圍下50 ℃加熱3小時(shí)，至不再有氣體放出。對(duì)反應(yīng)粗產(chǎn)物進(jìn)行常壓蒸餾，得到異己酰氯（25.3 g，收率87.3%），沸點(diǎn)143 ℃[1]。
圖二 異己酰氯的合成
反應(yīng)特性
N-?；磻?yīng)
異己酰氯最核心的反應(yīng)特性是作為強(qiáng)親電?；w發(fā)生親核?；〈磻?yīng)，可與手性惡唑烷酮、仲胺、內(nèi)酰胺等含活潑 N-H 鍵的底物發(fā)生 N - 酰化，高效構(gòu)建酰胺或酰亞胺結(jié)構(gòu)。反應(yīng)通常搭配有機(jī)堿縛酸，條件溫和且轉(zhuǎn)化率高，是不對(duì)稱(chēng)合成中引入脂肪?；鶄?cè)鏈的方法。
α-溴代反應(yīng)
異己酰氯的酰基 α 位氫原子受羰基吸電子效應(yīng)影響酸性顯著增強(qiáng)，可在鹵化試劑作用下經(jīng)烯醇中間體發(fā)生 α- 鹵代反應(yīng)，生成α-溴代異己酰氯。相比羧酸類(lèi)底物，酰氯的 α- 鹵代更易進(jìn)行，無(wú)需額外催化即可實(shí)現(xiàn)位點(diǎn)專(zhuān)一的官能團(tuán)化；產(chǎn)物同時(shí)兼具酰氯與鹵代烷雙反應(yīng)活性。
雜環(huán)底物N-酰化反應(yīng)
異己酰氯可對(duì)含活潑 NH 的氮雜環(huán)、二酰亞胺類(lèi)功能母核發(fā)生 N - 酰基化修飾，通過(guò)親核取代機(jī)理將異戊基脂肪側(cè)鏈精準(zhǔn)引入雜環(huán)骨架。反應(yīng)常以吡啶、三乙胺等為縛酸劑，能在溫和條件下完成分子衍生，通過(guò)引入脂溶性烷基側(cè)鏈調(diào)節(jié)目標(biāo)分子的膜通透性與代謝穩(wěn)定性[2]。例如和4-（三氟甲基）-o-喹啉地苯并胺反應(yīng)得到(R)-1,4-二苯甲?；?3-異丁基-6-三氟甲基-3,4-二氫喹喔啉-2(1H)-酮。
圖三 雜環(huán)底物N-?；磻?yīng)
參考文獻(xiàn)
[1]Current Patent Assignee: ROCHE PALO ALTO - US6013792, 2000, A
[2]J. C A ,H. D P ,T. M S , et al.Catalytic, Enantioselective Bifunctional Inverse Electron Demand Hetero-Diels?Alder Reactions of Ketene Enolates and o-Benzoquinone Diimides[J].J. Am. Chem. Soc.,2006,128(41):13370-13371.DOI:10.1021/ja065754d.