背景技術(shù)

(7-甲氧基-1-萘基）乙腈是合成阿戈美拉汀的關(guān)鍵中間體。阿戈美拉汀 (agomelatine)，化學(xué)名為N-[2-(7-甲氧基-1-萘基）乙基]乙酰胺，商品名Valdoxan，是 一種褪黑激素激動(dòng)劑，兼有拮抗5HT-2。，它是個(gè)褪黑激素類抗抑郁藥，能有效治療抑郁 癥，改善睡眠參數(shù)和保持性功能。

(7-甲氧基-1-萘基）乙腈合成方法一般分為以下幾類：

Synthetic Communications (31 (4)，621-629 ;2001)報(bào)道了以 7-甲氧基四 氫萘-1-酮為原料，首先在丁基鋰作用下與乙腈發(fā)生取代發(fā)生，進(jìn)一步通過(guò)2, 3-二 氯-5, 6-二氰對(duì)苯醌（DDQ)脫氫反應(yīng)以及酸催化下脫水反應(yīng)制備得到（7-甲氧基-1-萘 基）乙腈。反應(yīng)總收率為76%。但所用反應(yīng)原料如丁基鋰較為危險(xiǎn)，不利于工業(yè)化。

Archiv der Pharmazie(Weinheim，Germany)(326(2)，119-20 ; 1993)報(bào)道了以 甲氧基萘_1_乙酸為原料，經(jīng)過(guò)醜氯化、氨化、脫水消除制得（7 -甲氧基萘基）乙臆。 總收率為79%。但本路線中原料較難獲得。

EP0447285報(bào)道了將7-甲氧基四氫萘-1-酮與溴乙酸乙酯發(fā)生Reformatsky反 應(yīng)，進(jìn)而通過(guò)硫脫氫芳構(gòu)化制得（7-甲氧基-1-萘基）乙酸乙酯，再經(jīng)水解、酰氯化、氨化、 脫水消除制得（7-甲氧基-1-萘基）乙腈。反應(yīng)路線長(zhǎng)達(dá)6步，總收率較低，只有30%。

W02009053545報(bào)道了以7-甲氧基萘-1-甲酸為原料，首先經(jīng)BH3還原成7-甲氧 基萘-1-甲醇，進(jìn)一步與氯化亞砜發(fā)生氯代反應(yīng)，最后與KCN發(fā)生取代反應(yīng)生成（7-甲氧 基-1-萘基）乙腈。反應(yīng)原料較為活潑、危險(xiǎn)，不利于工業(yè)化。反應(yīng)總收率為76%。

EP1564202報(bào)道了以7-甲氧基四氫萘-1-酮為原料，首先與氰乙酸反應(yīng)制得 (7-甲氧基-3, 4-二氫-1-萘基）乙腈，繼而以甲基丙烯酸烯丙酯為氫接受體，以Pd/C為催 化劑，在甲苯中回流制得（7-甲氧基-1-萘基）乙腈。反應(yīng)總收率為82%。該路線中甲基 丙烯酸烯丙酯和Pd/C成本昂貴，收率中等，不利于工業(yè)化。

唐家鄧等人（中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2008,39(3) :161-162)報(bào)道了以7-甲氧基四氫 萘-1-酮為原料，首先與氰乙酸在甲苯中回流脫水反應(yīng)制得（7-甲氧基-3, 4-二氫-1-萘 基）乙腈，回流分水24h,冷卻至室溫，反應(yīng)液依次用2mol/L氫氧化鈉溶液、水和飽和鹽 水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濾液然后蒸除甲苯后得油狀中間產(chǎn)物。再將2, 3-二 氯-5, 6-二氰對(duì)苯醌（DDQ)溶于二氯甲烷中，20°C下滴加上述油狀中間產(chǎn)物的二氯甲烷溶 液，滴畢保溫?cái)嚢鑜h,反應(yīng)液過(guò)濾，濾液依次用飽和碳酸氫鈉溶液、水和飽和鹽水洗滌，用無(wú) 水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濾液蒸除溶劑二氯甲烷，剩余物用乙醇：水（5 :3)重結(jié)晶，烘干，得灰 白色粉末（7-甲氧基-1-萘基）乙腈。反應(yīng)總收率為91%。該路線中操作較為繁瑣，且兩 步反應(yīng)中采用了不同的反應(yīng)溶劑，中間產(chǎn)物需要分離、脫溶，所得油狀中間產(chǎn)物雜質(zhì)多，顏 色深，使得最終產(chǎn)物顏色和質(zhì)量偏差。所用溶劑二氯甲烷毒性大、沸點(diǎn)低，環(huán)境友好性差并 難于回收。

發(fā)明專利CN101723855B :-種（7-甲氧基-1-萘基）乙腈的合成方法。該專利采 用了以7-甲氧基四氫萘-1-酮為主要起始原料，依次經(jīng)過(guò)脫水乙腈化、脫氫芳構(gòu)化反應(yīng)制 成（7-甲氧基-1-萘基）乙腈。該專利中脫水乙腈化反應(yīng)中和唐家鄧等人（中國(guó)醫(yī)藥工業(yè) 雜志，2008,39(3) :161-162)的脫水乙腈化反應(yīng)中均采用了庚酸和芐胺共同作用，以鹽的 形式作為催化劑，促進(jìn)氰乙酸和7-甲氧基四氫萘-1-酮進(jìn)行脫水反應(yīng)。由于催化劑是以鹽 的形式作為催化劑，反應(yīng)中通過(guò)回流脫水進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，存在催化劑被不斷帶出反應(yīng)體系，需 要不斷補(bǔ)加催化劑，并導(dǎo)致產(chǎn)品的轉(zhuǎn)化率下降，反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)，收率降低。

綜上，現(xiàn)有的各種合成方法都存在各種各樣的缺陷，或者收率較低，或者是原料不 易獲取，或者是所用原料過(guò)于危險(xiǎn)不利于工業(yè)生產(chǎn)，或者是原料成本較為昂貴，或者是操作 工藝繁瑣，所用溶劑毒性大、沸點(diǎn)低，產(chǎn)品質(zhì)量較差等缺陷?，F(xiàn)有的技術(shù)路線在環(huán)境友好性 和成本方面都需要改進(jìn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明正是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的各種不足之處，提供了一種操作簡(jiǎn)單、成本低 的（7_甲氧基-1-萘基）乙臆的制備方法。

本發(fā)明為達(dá)到上述目的，是通過(guò)這樣的技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)的：

本發(fā)明公開了一種（7-甲氧基-1-萘基）乙腈的合成方法，以7-甲氧基四氫 萘-1-酮為主要起始原料，依次經(jīng)過(guò)脫水乙腈化、脫氫芳構(gòu)化反應(yīng)制成，化學(xué)反應(yīng)式如下：

脫水乙腈化中采用單一的胺類催化劑；脫水乙腈化和脫氫芳構(gòu)化的反應(yīng)中采用同 一種反應(yīng)溶劑，采用一鍋法反應(yīng)工藝直接制備，無(wú)需對(duì)脫水乙腈化反應(yīng)的中間產(chǎn)物進(jìn)行分 離純化處理，直接將脫水乙腈化反應(yīng)產(chǎn)物溶液用于脫氫芳構(gòu)化反應(yīng)。

作為進(jìn)一步地改進(jìn)，本發(fā)明所述合成方法的具體制備步驟如下：

(1)脫水乙腈化：7_甲氧基四氫萘-1-酮在單一的胺類催化劑催化下與氰乙 酸進(jìn)行脫水乙腈化反應(yīng)，反應(yīng)溫度為回流溫度，反應(yīng)時(shí)間3?20h，冷卻后得到（7-甲氧 基-3, 4-二氫-1-萘基）乙腈溶液；

 (2)脫氫芳構(gòu)化：將步驟⑴中所得的產(chǎn)物（7-甲氧基-3, 4-二氫-1-萘基）乙 腈溶液與2, 3-二氯-5, 6-二氰對(duì)苯醌進(jìn)行反應(yīng)脫氫，采用和反應(yīng)步驟（1)中同一種反應(yīng)溶 齊[J，反應(yīng)溫度為30-80°C,反應(yīng)時(shí)間為0. 5?2h ;反應(yīng)液過(guò)濾，濾液依次進(jìn)行堿洗、飽和食鹽 水洗滌，減壓蒸除溶劑后，剩余物用乙醇：水重結(jié)晶，得到（7-甲氧基-1-萘基）乙腈。

作為進(jìn)一步地改進(jìn)，本發(fā)明所述的乙醇：水的體積比為V/V = 3:7?7:3。

作為進(jìn)一步地改進(jìn)，本發(fā)明所述的胺類催化劑為芐胺、鄰苯二胺、間苯二胺或?qū)Ρ?二胺的一種或者多種混合物。

作為進(jìn)一步地改進(jìn)，本發(fā)明所述同一種反應(yīng)溶劑為苯或者甲苯。

作為進(jìn)一步地改進(jìn)，本發(fā)明所述脫水乙腈化反應(yīng)中，7-甲氧基四氫萘-1-酮：氰乙 酸：胺類催化劑：反應(yīng)溶劑的重量比為：1:0. 58?1. 21:0. 05?0. 30:5. 23?10. 45。

本發(fā)明的合成方法，是以7-甲氧基四氫萘-1-酮為主要起始原料，依次經(jīng)過(guò)脫水 乙腈化、脫氫芳構(gòu)化反應(yīng)制成，采用同一反應(yīng)溶劑，兩步反應(yīng)步驟采用一鍋法工藝直接制 備。反應(yīng)步驟（1)中采用的催化劑為單一的胺類催化劑，催化效果和反應(yīng)選擇性好，不易蒸 餾帶出反應(yīng)體系，無(wú)需補(bǔ)加，從而大幅降低了催化劑的使用量和使用種類，不僅降低了生產(chǎn) 成本，而且簡(jiǎn)化了工藝操作步驟。反應(yīng)步驟（1)中采用的催化劑為單一的胺類催化劑，由于 催化效果和反應(yīng)選擇性好，使得反應(yīng)時(shí)間大幅縮短，從原先的40h縮短為3-20h，大幅降低 了能耗。同時(shí)由于反應(yīng)時(shí)間縮短，減少了副反應(yīng)，提高了產(chǎn)品收率，降低了成本。該催化劑的 使用大大提高了本工藝的時(shí)空廣率，提高了生廣效率，降低了生廣成本，提高了廣品質(zhì)量。

反應(yīng)步驟（1)采用苯或者甲苯作為反應(yīng)溶劑，回流分水反應(yīng)完成后，降溫得到 (7-甲氧基-3, 4-二氫-1-萘基）乙腈溶液，直接進(jìn)行第二步反應(yīng)，無(wú)需分離純化中間產(chǎn)物。 相比唐家鄧報(bào)道的文獻(xiàn)方法減少了操作步驟，提高了生產(chǎn)效率，且由于減少了高溫蒸除溶 劑的過(guò)程，減少了雜質(zhì)的引入，提高了產(chǎn)品質(zhì)量。在反應(yīng)步驟（2)中，仍然采用上一步的溶 劑作為反應(yīng)溶劑，避免了文獻(xiàn)報(bào)道中使用的高毒低沸點(diǎn)的溶劑（如二氯甲烷、氯仿類）的使 用。且減壓蒸餾回收得到的反應(yīng)溶劑仍可用于步反應(yīng)中。反應(yīng)步驟（2)中，通過(guò)提高 反應(yīng)溫度，優(yōu)化工藝條件，提高了最終產(chǎn)品收率，提高了產(chǎn)品質(zhì)量。用本發(fā)明的合成方法，反 應(yīng)條件溫和，工藝操作簡(jiǎn)單方便，總收率可達(dá)到97%。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明下面結(jié)合實(shí)施例作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明，但本發(fā)明的范圍并不局限于實(shí)施 例。

⑴脫水乙腈化：將7-甲氧基四氫萘-1-酮100kg、氰乙酸100kg、芐胺10kg、甲苯 600kg投入到1000L反應(yīng)釜中。升溫到116°C回流，回流反應(yīng)分水8h。冷卻后得到（7-甲氧 基-3, 4-二氫-1-萘基）乙腈溶液。 

(2)脫氫芳構(gòu)化：150kg的DDQ溶于200kg甲苯溶液中，將該溶液滴加到步驟（1) 中得到的反應(yīng)液中，反應(yīng)溫度50°C,攪拌反應(yīng)0. 5h。反應(yīng)液過(guò)濾，濾液再經(jīng)堿洗、飽和食鹽 水洗。減壓蒸餾蒸除溶劑后，剩余物經(jīng)乙醇：水（V/V = 7:3)重結(jié)晶得到108. 5kg白色到淡 黃色結(jié)晶固體（7-甲氧基-1-萘基）乙腈，收率97%。測(cè)定熔點(diǎn)81. 8-83°C。