基本描述
7-氯喹哪啶呈淺黃至淺米色固體，其CAS號是4965-33-7，分子式為C10H8ClN，分子量為177.63，熔點是74-78 °C (lit.)，沸點是87 °C/0.5mmHg，密度是1.1810 (粗估)，折射率為1.6000 (估測)，在氯仿和甲醇種輕微溶解，酸度系數(shù)為4.25±0.50(Predicted)。
7-氯喹哪啶是一種類白色結晶,在常溫常壓下性質穩(wěn)定,可應用于近年新發(fā)展的重要抗哮喘藥物——孟魯司特（montelukast,一種選擇性白細胞三烯D4受體拮抗劑）的合成。鑒于其醫(yī)藥用途的重要性,7‐氯喹哪啶的合成工藝是人們爭相研究的熱點之一[1-2]。目前該產品常常以3-氯苯胺、2-丁烯醛為主要原料,氧化劑選用硝基苯衍生物,進行經典的Skraup反應或Doebner‐Miller反應來制備。在合成過程中因成喹啉閉環(huán)反應時的選擇性原因,在生成7-氯喹哪啶的同時還有異構體5-氯喹哪啶生成,使得產品收率較低,同時使得后續(xù)的分離提純工藝繁瑣進而導致成本高昂[3]。3-氯苯胺與氫溴酸反應生產間氯苯胺氫溴酸鹽,然后與2-丁烯醛在鄰硝基甲苯的氧化作用下直接得到相應的高純度7‐氯喹哪啶氫溴酸鹽,再通過碳酸鈉中和后即可得到目標產物7‐氯喹哪啶,收率達到85%。該工藝路線,主反應溫度102℃,產率高,5-異構體等副產物少,獲得7-氯喹哪啶的純度高達99%[4]。篩選出閉環(huán)反應過程中所用的醇類溶劑,提高了收率,優(yōu)化了工藝條件,使反應在較低溫度下進行,降低了能耗,節(jié)約了成本。
圖1 7-氯喹哪啶的結構式。
合成
圖2 7-氯喹哪啶的合成步驟[5]。
（1）將3-氯苯胺(1.27 g, 10 mmol)加入一個50 mL的帶冷凝器和隔膜的雙頸圓底燒瓶中。加入5 M, 7 mL的鹽酸水溶液，將得到的混合物加熱到110°C。然后用注射器泵將巴豆醛(0.84 g, 12 mmol)以甲苯(2 mL)溶液的形式加入，持續(xù)0.5小時。完全加入醛后，反應再加熱1小時，溶液冷卻到60°C。將氯化鋅 (1.36 g, 10 mmol)作為THF/丙酮(10 mL, 1:1)溶液緩慢加入到該熱溶液中，使其形成沉淀。然后讓反應容器冷卻到室溫，然后在冰浴中冷卻1小時。固體被過濾，并用冷鹽酸aq (5 M, 15 mL)、四氫呋喃(15 mL)、異丙醇(15 mL)和乙醚(15 mL)洗滌。將得到的白色固體溶解在己烷(100 mL)和氨水(29%，50 mL)的混合物中，攪拌直到完全溶解。分離有機層，水層用3 × 10 mL乙醚萃取。結合的有機物在MgSO4上干燥，過濾，減壓蒸發(fā)。所得固體用硅膠閃速柱層析(正己烷/乙酸乙酯，4:1)純化。得到白色固體7-氯喹哪啶0.53 g。產率為30%。1H NMR (400 MHz, CDCl3, 25°C, TMS) δ 8.03 (m, 2H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.44 (dd, J 1 = 8.6, J 2 = 2.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H, CH3)。
（2）將苯胺（0.1 mol）添加到溶解于8ml水和0.001 mol十二烷基硫酸鈉（膠束）中的磷鉬酸（0.001 mol）溶液中。為此，向巴豆醛（0.15mol）中添加10 ml甲苯，并在80°C下劇烈攪拌混合物1小時。反應完成后，使用碳酸氫鈉溶液分離下層并堿化，并用乙酸乙酯萃取產物。乙酸乙酯在硫酸鈉上干燥并濃縮得到粗產物，通過硅膠柱色譜法在EtOAc和己烷（1:9）中進一步純化得到7-氯喹哪啶。收率89%。
圖3 7-氯喹哪啶的合成步驟[6]。
將催化劑FeCl3·H2O (0.0219 mmol)、取代苯胺(2.19 mmol)、CCl4 (2.19 mmol)和ROH (4.38 mmol)在氬氣下放入管中。將密封好的管置于高壓釜中，高壓釜蓋緊，140°C(一級)加熱2h，然后將高壓釜冷卻至~20°C，打開管封，用10%的Na2CO3水溶液中和反應質量(用磁攪拌器攪拌0.5-1 h)，用二氯甲烷提取有機層，過濾。蒸發(fā)溶劑，將殘渣放入管中，加入新的試劑:FeCl3·H2O (0.0219 mmol)、CCl4 (2.19 mmol)和ROH (4.38 mmol)。將密封好的管放入高壓釜中，壓緊管蓋，140°C(第二階段)加熱2h，反應完成后，高壓釜冷卻至~20°C，打開管，用10%的Na2CO3水溶液中和反應質量(用磁攪拌器攪拌0.5-1 h)，用二氯甲烷提取有機層，過濾。蒸發(fā)溶劑，真空蒸餾殘渣。得到目標產物7-氯喹哪啶，收率67%。
應用
7-氯喹哪啶常用作酸堿指示劑和醫(yī)藥中間體[7-8]。
參考文獻
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