5-溴-2-氯苯甲醛是一類重要的醫(yī)藥化工原料，可用于合成多個(gè)治療糖尿病的藥物，如Dapagliflozin、Ertugliflozin、Empagliflozin等。該化合物的制備方法，有多篇文獻(xiàn)進(jìn)行過(guò)報(bào)道。2-氯苯甲酸合成5-溴-2-氯苯甲酸多采用溴化鈉和溴酸鉀氧化溴代， 產(chǎn)生的5-溴-2-氯苯甲酸和3-溴-2-氯苯甲酸的比例約為4:1，后處理使用有機(jī)溶劑萃取，混合溶劑重結(jié)晶，造成成本增加，且收率都較低。5-溴-2-氯苯甲醇的制備通常采用硼烷或者硼氫化鈉/碘兩種體系對(duì)5-溴-2-氯苯甲酸進(jìn)行還原。但是硼烷易燃易爆，有毒，放大生產(chǎn)存在較大的安全隱患。用硼氫化鈉/碘體系還原存在成本較高的缺點(diǎn)。
制備方法
在專利文獻(xiàn)W02003048101中報(bào)道了 5-溴-2-氯苯甲醛的制備，以5-溴-2-氯苯甲醇為原料，在 Pyridinium Chlorochromate)/CH2Cl混合溶劑中，氧化生成。在專利文獻(xiàn) W02004074270 中，使用的 PDC (重鉻酸吡啶鎗，Pyridinium dichromate) /CH2Cl 氧化5-溴-2-氯苯甲醇。
專利文獻(xiàn)W02005058943中使用的氧化劑為草酰氯/DMS0(Swern氧化)。這些條件中，Swern氧化反應(yīng)溫度要求較低，能耗高，反應(yīng)會(huì)產(chǎn)生毒性大、極臭的硫醚，有EHS風(fēng)險(xiǎn)。PCC/PDC氧化使用鉻金屬，存在重金屬污染的風(fēng)險(xiǎn)。而且混合溶劑重結(jié)晶，不利于溶劑回收套用。
2-氯苯甲酸采用NBS (N-溴代琥珀酰亞胺）/ 硫酸體系進(jìn)行單溴化，提高了原料的選擇性，降低了成本，產(chǎn)生的5-溴-2-氯苯甲酸和 3-溴-2-氯苯甲酸的比例提高到18:1，后處理時(shí)直接加水結(jié)晶純化，省略了有機(jī)溶劑萃取工序，再用單一溶劑重結(jié)晶。這樣既簡(jiǎn)化了工藝流程，又有利于溶劑的回收套用，得到的5-溴-2-氯苯甲酸純度>99%，收率可達(dá)80%。
5-溴-2-氯苯甲酸通過(guò)硼氫化鈉/硫酸體系還原，得到5-溴-2-氯苯甲醇。該還原體系比硼烷體系安全性更好，同時(shí)避免使用價(jià)格昂貴的碘，收率能達(dá)到95%，具有較大的成本優(yōu)勢(shì)。
5-溴-2-氯苯甲醇采用NaClO/TEMPO(四甲基吡啶）催化氧化，溫度要求在0-10度左右，在避免重金屬污染、降低能耗的同時(shí)，又保持收率在85-90%。