雜環(huán)化合物在設(shè)計(jì)用于醫(yī)藥應(yīng)用的新結(jié)構(gòu)實(shí)體中起重要作用。其中喹啉及其衍生物在天然存在的化合物中的存在具有廣譜的生物活性。喹啉化合物在抗癌藥物開發(fā)中起重要作用，通過不同的作用機(jī)制顯示出優(yōu)異的結(jié)果，例如通過細(xì)胞周期停滯、細(xì)胞凋亡、抑制血管生成、破壞細(xì)胞遷移和調(diào)節(jié)的生長(zhǎng)抑制劑。
1.HER2/EGFR雙重抑制劑
乳腺癌是危害女性健康的最主要惡性腫瘤之一。美國(guó)國(guó)家癌癥研究所(National Cancer Institute, NCI)數(shù)據(jù)顯示，約15％的乳腺癌患者腫瘤細(xì)胞伴隨著人表皮生長(zhǎng)因子受體2 (human epidermalgrowth factor receptor-2，HER2)的過表達(dá)。在中國(guó)，每10個(gè)乳腺癌患者中就有2~3 個(gè)為HER2陽(yáng)性。一直以來，HER2陽(yáng)性乳腺癌易轉(zhuǎn)移和易復(fù)發(fā)的特點(diǎn)導(dǎo)致其治療困難，被稱為最兇險(xiǎn)的乳腺癌。HER2為酪氨酸激酶受體，是HER家族(HER1、HER2、HER3、HER4)的成員之一。目前，HER2陽(yáng)性乳腺癌的治療以曲妥珠單抗(Trastuzumab，商品名Herceptin?)為主，但其耐藥性的出現(xiàn)也是不可避免的。
2.蛋白激酶Src/Ab1雙重抑制劑
慢性粒細(xì)胞白血病(CML)約占成人白血病的15%，在世界范圍內(nèi)成年人絕對(duì)發(fā)病數(shù)為3×104~15×104人。在我國(guó)CML居慢性白血病發(fā)病率之首，約為十萬(wàn)分之一，主要見于20 歲以上的成年人，尤以壯年居多，男性稍多于女性。酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)如伊馬替尼對(duì)大多數(shù)CML患者有效，但其因脫靶效應(yīng)產(chǎn)生相應(yīng)的毒性。治療過程中，伊馬替尼經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象。第二代TKIs(如尼羅替尼、達(dá)沙替尼)對(duì)伊馬替尼耐藥的患者有效率大約為50%，且均具有一定的毒性。對(duì)于伊馬替尼或第二代TKIs耐藥/不耐受的CML患者急需尋找替代藥物。伯舒替尼(Bosutinib，商品名為Bosulif?)為一種相對(duì)分子質(zhì)量小、口服強(qiáng)效的蛋白激酶Src/Abl雙重抑制劑，IC50約為伊馬替尼的1/100~1/15，不同于其他的第二代TKIs，具有極少的抗c-KIT或血小板衍生的生長(zhǎng)抑制活性因子受體，毒性相對(duì)其他TKIs 較低。
3.VEGFR/PDGFR/RET多靶點(diǎn)酪氨酸酶抑制劑
血管生成因子受體VEGR/VEGFR系統(tǒng)在生理性和病理性血管的生成中起著重要作用，其中VEGFR2是血管生成的主要信號(hào)感受器。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)信號(hào)通路的激活可以促進(jìn)細(xì)胞的分裂分化、活動(dòng)侵襲和新生血管的生成，抑制細(xì)胞的凋亡，而FGFR1-4可以通過PI3K/Akt、Ras/Raf、蛋白激酶C和STAT (signal transducers and activators of transcription)途徑對(duì)此進(jìn)行調(diào)控，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞(endothelial cells，ECs)和腫瘤細(xì)胞的增殖擴(kuò)散，以及對(duì)化療藥物產(chǎn)生耐藥性。
4.DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑
DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶為催化DNA拓?fù)鋵W(xué)異構(gòu)體相互轉(zhuǎn)變的酶之總稱，是一種見于真核細(xì)胞和原核細(xì)胞中的重要生物酶，其對(duì)DNA轉(zhuǎn)錄、復(fù)制、染色體分離及基因表達(dá)等過程中的DNA拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)起著重要的調(diào)控作用。研究發(fā)現(xiàn)，與正常細(xì)胞不同，DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶在腫瘤細(xì)胞中表現(xiàn)出不受其他因素影響的高水平表達(dá)，而許多抗腫瘤藥物的作用機(jī)制也與DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶密切相關(guān)，因此它作為抗腫瘤藥物的重要靶點(diǎn)引起了研究者的廣泛關(guān)注。喹啉衍生物通過嵌入DNA而表現(xiàn)出細(xì)胞毒性進(jìn)而干擾DNA復(fù)制過程。
5.TLR激動(dòng)劑
TLRs廣泛表達(dá)在天然免疫系統(tǒng)，是一類I型跨膜糖蛋白，由胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞質(zhì)區(qū)組成。因其胞外區(qū)與一種果蠅蛋白Toll同源而得名，它們通過識(shí)別保守的病原體相關(guān)分子模式(PAMPs)，來識(shí)別大量的異己抗原。近來研究表明，功能性TLRs不僅表達(dá)于單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等免疫細(xì)胞，也表達(dá)于腫瘤細(xì)胞。小分子的TLR7/8激動(dòng)劑因其奇妙的抗腫瘤活性成為腫瘤研究中的亮點(diǎn)。合成的TLR7和TLR8激動(dòng)劑可同時(shí)激活幾條免疫途徑，導(dǎo)致有效的抗腫瘤免疫，TLR7/8激動(dòng)劑已用于抗腫瘤的治療實(shí)踐。TLR7/8激動(dòng)劑的抗腫瘤作用機(jī)制主要包括：（1）增強(qiáng)自身免疫；（2）增強(qiáng)Ｔ細(xì)胞免疫；（3）誘導(dǎo)TLR陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞的凋亡。
6.PGY1抑制劑
P-糖蛋白(P-gp)是由mdr1基因編碼的分子量為170的磷酸糖蛋白，該蛋白屬于ABC跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族中的一員。P-gp是一種膜蛋白，具有能量依賴性藥物外輸泵的作用，能將進(jìn)入細(xì)胞的化療藥物“泵”至胞外，從而降低胞內(nèi)藥物濃度，使之達(dá)不到殺滅腫瘤細(xì)胞的濃度閾值，導(dǎo)致化療失敗。P-gp抑制劑通過直接與P-gp結(jié)合，使P-gp喪失外排藥物功能，從而增加細(xì)胞內(nèi)抗癌藥物的積聚，逆轉(zhuǎn)腫瘤的多藥耐藥。
7.c-Met抑制劑
酪氨酸激酶受體(RTKs)多與腫瘤的形成相關(guān)，c-Met作為酪氨酸激酶受體家族中的唯一一個(gè)可以與肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)高度親和的受體蛋白。HGF首先與c-Met相互作用，使其發(fā)生磷酸化及一系列生化作用，激活信號(hào)通路。NK1、NK2和NK4是通過蛋白酶消化的HGF及其變異產(chǎn)物，可以與c-Met激酶結(jié)合，但是不激發(fā)作用，同時(shí)會(huì)拮抗HGF的誘導(dǎo)活化，從而完成對(duì)c-Met信號(hào)通路的抑制。
8.ATM抑制劑
共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥突變(ATM)激酶抑制劑，具有潛在的化學(xué)/放射增敏和抗腫瘤活性。 ATM抑制劑靶向結(jié)合ATM，從而抑制ATM和ATM介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)的激酶活性。這可以防止DNA損傷檢查點(diǎn)激活，破壞DNA損傷修復(fù)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，并導(dǎo)致ATM過表達(dá)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞死亡。此外，ATM抑制劑使腫瘤細(xì)胞對(duì)化療和放療敏感。