N-Boc-順式-4-羥基-D-脯氨酸，英文名為(2R,4R)-N-Boc-4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid，常溫常壓下為白色或者灰白色固體粉末。N-Boc-順式-4-羥基-D-脯氨酸屬于氨基酸類衍生物，主要用作有機合成和多肽化學合成中間體，可用于制備生物活性分子和多肽類藥物。

合成方法

圖1 N-Boc-順式-4-羥基-D-脯氨酸的合成路線

方法一

將( 2R、4R) - 4 -羥基吡咯烷- 2 -羧酸鹽酸鹽( 50 g , 300 mmol)的溶在四氫呋喃 /水( 750 mL )為2：1混合溶液加入用NaOH ( 32 g , 800 mmol)的水溶液( 160 mL )和Boc2O ( 98.0克, 450毫摩爾)中，將反應混合物在25度下攪拌反應13小時。在真空下出去四氫呋喃，通過添加10 %的KHSO4的水溶液將殘留物的pH調(diào)至 2。用乙酸乙酯( 5x )萃取該水溶液，然后將合并的有機層用水和鹽水洗滌，分離出有機層并用無水Na2SO4干燥，過濾將濾液濃縮即可得到N-Boc-順式-4-羥基-D-脯氨酸。[1]

方法二

將羥脯氨酸( 1.32 g , 10 mmol)、H2O ( 6 m L )和碳酸氫鈉 ( 2.6 g , 25 mmol)混合液置于100 m L燒瓶中，磁力攪拌10 min，在30分鐘內(nèi)分四次加入氯甲酸芐酯( 2.04 g , 12 mmol)。用H2O ( 30 m L )稀釋反應液，然后用Et2O ( 3 × 15 m L )萃取反應液。將水相冷卻至0度，通過緩慢加入6N HCl調(diào)節(jié)pH至2。然后用EtOAc ( 3 × 25 m L )萃取，分離出有機層用鹽水( 2 × 20 mL )洗滌有機相，然后在MgSO4上干燥有機相，過濾有機相，濾液在減壓下蒸發(fā)即可得到N-Boc-順式-4-羥基-D-脯氨酸。[2]

用途

N-Boc-順式-4-羥基-D-脯氨酸主要用作有機合成和醫(yī)藥化學中間體，用于生物活性分子和多肽類藥物分子的合成。在有機合成轉(zhuǎn)化中，N-Boc-順式-4-羥基-D-脯氨酸中的羧基可以在硼烷的作用下被還原成羥基基團，此外羧基還可以和醇類化合物進行縮合反應生成相應的酯類產(chǎn)物。

圖2 N-Boc-順式-4-羥基-D-脯氨酸的應用轉(zhuǎn)化

將N-Boc-順式-4-羥基-D-脯氨酸( 100 mg )溶于0.7 m L四氫呋喃中，將混合物冷卻至0度，向所得混合物中滴加硼烷?四氫呋喃溶液( 2.2毫升, 2.2毫升)，將所得的溶液在0度下攪拌1小時，然后將反應體系升至室溫，再將混合物攪拌幾個小時。將溶液冷卻至0℃，向所得混合物中緩慢加入水淬滅反應，用鹽水和EtOAc萃取溶液，在Mg SO4上干燥合并的有機層，過濾有機相，濾液在減壓下蒸發(fā)即可獲得相應的還原產(chǎn)物。[3]

參考文獻

[1] Shi, Jun et al Journal of Medicinal Chemistry, 61(3), 681-694; 2018

[2] Mihali, Voichita et al European Journal of Organic Chemistry, 2014(24), 5351-5355; 2014

[3] Fransson, Rebecca et al ACS Medicinal Chemistry Letters, 4(10), 969-973; 2013