簡介

5-溴異肽酸二甲基酯由于其綠色、無污染、后處理簡便等優(yōu)勢(shì)在醫(yī)藥領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用。藥物領(lǐng)域中5-溴異肽酸二甲基酯可以作為合成硅烷化試劑、烯醇硅醚、有機(jī)硅密封膠等產(chǎn)品的中間體[1-2]。其中5-溴異肽酸二甲基酯作為常規(guī)試劑在多種反應(yīng)中因具有提高反應(yīng)進(jìn)程、產(chǎn)物專一性高、敏感基團(tuán)可得到高效定位保護(hù)等優(yōu)勢(shì)，在藥物合成研究中成為熱點(diǎn)[3]。

圖1 5-溴異肽酸二甲基酯的結(jié)構(gòu)式。

合成

圖2 5-溴異肽酸二甲基酯的合成路線[4]。

將亞硫酰氯（23.8克，200毫摩爾）滴加到攪拌的1，3-苯二甲酸（8.3克，50毫摩爾）在甲醇（200毫升）中的溶液中，該溶液在冰浴中冷卻。將溶液加熱至室溫并繼續(xù)攪拌4小時(shí)。在真空中除去揮發(fā)物。一種灰白色固體，1H NMR顯示為1，3-苯二羧酸和1，3-苯二羧酸1，3-二甲酯的混合物。將粗混合物重新置于反應(yīng)條件下16小時(shí)。在真空中除去揮發(fā)物，得到灰白色固體，1H NMR顯示為1，3-苯二甲酸1，3-二甲酯。加入濃硫酸（21mL），將所得懸浮液攪拌0.5小時(shí)，在此期間固體溶解。加入N-溴琥珀酰亞胺（9.8 g，55 mmol），將混合物加熱至40℃，然后攪拌16小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，并在甲苯和冰水之間分配。分離各層并用兩份甲苯萃取水層。合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥并真空濃縮。12.93g（95%）白色固體5-溴異肽酸二甲基酯。合成路線如圖2所示。

圖3 5-溴異肽酸二甲基酯的合成路線[5]。

5-溴苯-1,3-二羧酸二甲酯。將5-溴苯-1,3-二羧酸（5 g，20.4 mmol，1.0 eq）溶解在DMF（150 mL）中。加入Cs2CO3（33.2g，102mmol，5.0eq）并將反應(yīng)攪拌30分鐘。滴加MeI（7.2g，51mmol，2.5eq），將溶液在室溫下攪拌過夜。加入水并用EtOAc萃取水層。將合并的有機(jī)提取物干燥（Na2SO4），過濾并真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物5-溴異肽酸二甲基酯，產(chǎn)率（5g，90%）。液相色譜-質(zhì)譜：m/z 274.9[m+H]+。合成路線如圖3所示。

圖4 5-溴異肽酸二甲基酯的合成路線[6]。

將10克5-氨基-異辛酸二甲酯（1）溶解在225 mLof15%氫溴酸中并冷卻至5℃。通過快速攪拌緩慢加入23毫升2.5M亞硝酸鈉溶液，得到溴化重氮溶液。在攪拌下，將溴化重氮溶液加入到含有9.8 g CuBr和90 mL 15%氫溴酸的溶液中，溫度保持在5℃以下。添加完成后，在室溫下保持?jǐn)嚢?小時(shí)。分離有機(jī)層并用水洗滌三次，用MgSO4干燥，過濾，真空濃縮。粗產(chǎn)物通過柱色譜純化，得到棕色粉末狀的5-溴異肽酸二甲基酯。收率86%。1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ=3.95（s，6H），8.35（d，2H），8.61（s，1H）ppm。合成路線如圖4所示。

應(yīng)用

5-溴異肽酸二甲基酯是一種廣譜殺菌消毒劑。其主要通過先吸附于細(xì)菌等微生物細(xì)胞的細(xì)胞壁，繼而裂解并通過細(xì)胞壁與細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)、脂質(zhì)等生命大分子反應(yīng)，使蛋白質(zhì)酶等變性失活，改變細(xì)胞膜的滲透性，最終導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)容物流出，致其死亡[7-8]。5-溴異肽酸二甲基酯除了作為傳統(tǒng)的消毒劑、防霉劑外，含肽酸二甲基酯結(jié)構(gòu)片段的先導(dǎo)化合物具有廣泛的抗腫瘤、抗炎、抗菌、抗病毒等活性，被用于治療這些疾病的藥物篩選[9]。此外，隨著新冠病毒的大肆傳播，5-溴異肽酸二甲基酯以對(duì)人體溫和、無氧化漂白作用、低毒、性質(zhì)穩(wěn)定，作為一種廣譜的殺菌消毒劑，廣泛應(yīng)用于日常生活中[10]。在5-溴異肽酸二甲基酯的合成方法中，氧氯化反應(yīng)合成方法具有對(duì)位選擇性高、氯化劑原子效率高、不產(chǎn)生廢氣、催化劑易分離且可多次循環(huán)利用等優(yōu)點(diǎn)，能夠顯著降低5-溴異肽酸二甲基酯的生產(chǎn)成本，減少環(huán)境污染，是一種5-溴異肽酸二甲基酯的綠色生產(chǎn)方法，也是其未來工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)的主要方法[11]。

參考文獻(xiàn)

[1] J.R. Alvarado, S.R. Stauffer, R.D. Gogliotti, C. Han, K.M. Meyers, J. Tian, J.D. MacDonald, S.W. Fesik, T. Lee, Preparation of iminoheterocyclylmethyl benzamide and picolinamide derivatives as WDR5-MLL1 inhibitors and modulators, Vanderbilt University, USA . 2020, p. 252pp.

[2] S. Cai, J. Chen, S. Wang, J. Zhang, X. Wan, Allostery-Mimicking Self-assembly of Helical Poly(phenylacetylene) Block Copolymers and the Chirality Transfer, Angew. Chem., Int. Ed. 60(17) (2021) 9686-9692.

[3] R.D. Gogliotti, S.R. Stauffer, K. Jeon, J.M. Salovich, J.D. MacDonald, J.J. Mills, K.M. Meyers, J.R. Alvarado, C. Han, S.W. Fesik, T. Lee, Preparation of benzamide and picolinamide derivatives as WDR5-MLL1 inhibitors and modulators useful in the treatment of proliferative disorders and conditions, Vanderbilt University, USA . 2020, p. 177pp.

[4] X. Guan, S. Wang, G. Shi, J. Zhang, X. Wan, Thermoswitching of Helical Inversion of Dynamic Polyphenylacetylenes through cis-trans Isomerization of Amide Pendants, Macromolecules (Washington, DC, U. S.) 54(10) (2021) 4592-4600.

[5] H.S. Gurusingha Arachchige, P.D.H. Herath Mudiyanselage, G.C. VanHecke, K. Patel, H.A. Cheaito, Q.P. Dou, Y.-H. Ahn, Synthesis and evaluation of tiaprofenic acid-derived UCHL5 deubiquitinase inhibitors, Bioorg. Med. Chem. 30 (2021) 115931.

[6] C. Li, K. Xu, Z. Zhang, Macrocyclic and cage-like molecule and its derivative compound based on biphenyl aromatic hydrocarbon, its synthetic method and application, Tianjin Normal University, Peop. Rep. China . 2020, p. 74pp.; Chemical Indexing Equivalent to 174:804634 (WO).

[7] C. Li, K. Xu, Z. Zhang, Macrocyclic and cage-like molecule and its derivative compound based on biphenyl aromatic hydrocarbon, its synthetic method and application, Tianjin Normal University, Peop. Rep. China . 2021, p. 72pp.; Chemical Indexing Equivalent to 173:23234 (CN).

[8] K. Roztocki, F. Formalik, V. Bon, A. Krawczuk, P. Goszczycki, B. Kuchta, S. Kaskel, D. Matoga, Tuning Adsorption-Induced Responsiveness of a Flexible Metal-Organic Framework JUK-8 by Linker Halogenation, Chem. Mater. 34(7) (2022) 3430-3439.

[9] K. Shao, J. Pei, J.-X. Wang, Y. Yang, Y. Cui, W. Zhou, T. Yildirim, B. Li, B. Chen, G. Qian, Tailoring the pore geometry and chemistry in microporous metal-organic frameworks for high methane storage working capacity, Chem. Commun. (Cambridge, U. K.) 55(76) (2019) 11402-11405.

[10] S. Takeda, T. Miike, K. Otake, S. Takashima, Polymer-active drug conjugate containing anthracycline-based antitumor agent, and use thereof, Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd., Japan . 2020, p. 107pp.

[11] M.-C. Tsai, Y.-C. Chiu, M.-D. Lu, Y.-L. Tung, H.-C. Tsai, J.-R. Chang Chien, C.-Y. Lin, Efficient Anthryl Dye Enhanced by an Additional Ethynyl Bridge for Dye-Sensitized Module with Large Active Area to Drive Indoor Appliances, ACS Appl. Energy Mater. 3(3) (2020) 2744-2754.