背景及概述[1]
新康唑?yàn)橥颠颍↖I）的衍生物，化學(xué)名為：順式?4?[4?[[2?(2,4?二氯苯基)?2?(1H?咪唑?1?基甲基)?1,3?二氧戊環(huán)?4?基]甲氧基]苯基]?1?哌嗪羧酸乙酯（I），結(jié)構(gòu)式如下：
新康唑與傳統(tǒng)的咪唑類抗菌產(chǎn)品酮康唑一樣，是一種咪唑類新型廣譜抗真菌產(chǎn)品，可抑制真菌麥角甾醇生物合成，并改變細(xì)胞膜其它脂類化合物的組成。對(duì)念珠菌、新型隱球菌、莢膜組織胞漿菌、皮炎芽生菌以及球孢子菌等均有拮抗作用，但與酮康唑相比，后者不能用于個(gè)人護(hù)理品中，而新康唑水溶性比酮康唑好，適合個(gè)人護(hù)理品領(lǐng)域使用，已列入歐洲個(gè)人護(hù)理品使用范圍，市場(chǎng)前景非常廣闊。
制備[1]
新康唑與傳統(tǒng)的咪唑類抗菌產(chǎn)品酮康唑一樣，是一種咪唑類新型廣譜抗真菌產(chǎn)品，可抑制真菌麥角甾醇生物合成，并改變細(xì)胞膜其它脂類化合物的組成。對(duì)念珠菌、新型隱球菌、莢膜組織胞漿菌、皮炎芽生菌以及球孢子菌等均有拮抗作用，但與酮康唑相比，后者不能用于個(gè)人護(hù)理品中，而新康唑水溶性比酮康唑好，適合個(gè)人護(hù)理品領(lǐng)域使用，已列入歐洲個(gè)人護(hù)理品使用范圍，市場(chǎng)前景非常廣闊。
新康唑的合成，在美國(guó)專利US4335125中，以順?[2?(2,4?二氯苯基)?2?(1H?咪唑?1?基甲基)?1,3?二氧戊環(huán)?4?基] 甲醇對(duì)甲苯磺酸酯（Ⅲ，活性酯型式）為原料，與4?(4?羥基苯基)?1?哌嗪羧酸乙酯（IV）縮合而得，具體如下：
在US4335125中，新康唑用2?甲基?2?戊酮重結(jié)晶，得到的新康唑熔點(diǎn)為112.2℃，在世界專利WO93/18743中，新康唑合成是以酮康唑?yàn)槠鹗荚希?jīng)水解、?；螅萍稗D(zhuǎn)晶型得到I型新康唑，具體如下：
其提純是用2?甲基?2?戊酮結(jié)晶，反應(yīng)與結(jié)晶收率為84.9%，后用丙酮轉(zhuǎn)型至I型，轉(zhuǎn)型的收率為82.1%，得到I型的總收率69.7%，I型的新康唑熔點(diǎn)127.6℃。
在WO93/18743中，還提及了新康唑的I型和II型性狀，高熔點(diǎn)的I型的DSC峰在127.6℃，而低熔點(diǎn)的II型的DSC峰在110.9℃，I型比II型更穩(wěn)定，優(yōu)先用于人體用的化妝品中。在上述兩專利中，重結(jié)晶都用到2?甲基?2?戊酮，不但價(jià)格高、不經(jīng)濟(jì)，且酮類化學(xué)品殘留在產(chǎn)品中，對(duì)人體健康不利的。在中國(guó)專利公開(kāi)說(shuō)明書(shū)CN101665490A中，提到用乙酸乙酯重結(jié)晶，重結(jié)晶收率69.8%~84.5%，用到乙酸乙酯有機(jī)物重結(jié)晶，但收率不高，且未提到產(chǎn)品的熔點(diǎn)。
CN201210075893.7提供一種新康唑提純新方法。技術(shù)方案步驟如下：
步驟(1).用水和低鏈烷烴醇的混合溶液，在溫度為5085℃下溶解新康唑粗品，混合溶液中水和低鏈烷烴醇的比例為3/71/19；
所述的步驟(1)中的低鏈烷烴醇，包括甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇；所述的水和低鏈烷烴醇的混合溶液與新康唑粗品的的重量比為10/12/1；
步驟(2).在溶解了新康唑粗品的混合溶液中，添加活性炭脫色，過(guò)濾除碳后，冷卻到?515℃結(jié)晶；然后再次過(guò)濾并干燥，獲得的新康唑精品含量在99.0%以上，HPLC純度在99.5%以上，熔點(diǎn)在127.6~130℃之間。
本發(fā)明有益效果如下：
用本發(fā)明提純新康唑，方法簡(jiǎn)潔、成本低廉、提純后獲得的產(chǎn)品純度在99.5%以上，含量在99.0%以上，熔點(diǎn)127.6?130℃，得到的產(chǎn)品的穩(wěn)定性好，且反應(yīng)總摩爾收率在89~91%。
具體純化操作舉例如下：
步驟(1).在反應(yīng)釜中，投入100KG酮康唑和110KG的10%鹽酸，在85℃下反應(yīng)20小時(shí)，冷卻至室溫；然后加入400L的甲苯，再緩慢加入96.5KG的50%氫氧化鈉溶液，析出結(jié)晶固體，離心，用40KG水洗滌濾并，甩干，烘干，得92.1KG水解物，HPLC純度99.5%以上，收率100%。
步驟(2).將步驟(1)得到的92.1KG水解物投入反應(yīng)釜中，再投入520KG二氯甲烷和36KG碳酸鉀，室溫下滴加25KG氯甲酸乙酯，然后攪拌反應(yīng)3小時(shí)，加水300KG，分層取有機(jī)相，減壓蒸餾回收二氯甲烷至干，得新康唑粗品。
步驟(3).將獲得的新康唑粗品，加入400KG水?乙醇混合溶液中（重量比25：75），加熱到75℃溶清，加碳過(guò)濾后，冷卻，結(jié)晶，過(guò)濾，抽干，烘干，得95.6KG新康唑，HPLC純度99.6%，化學(xué)滴定含量99.4%，熔點(diǎn)127.6~128.5℃，總收率90.5%。
主要參考資料
[1] CN201210075893.7 新康唑提純新方法