阿巴卡韋(abacavir,1592U89,商品名Ziagen)由英國(guó)的葛蘭素韋康公司(GlaxoWellcome Inc)生產(chǎn),已經(jīng)在1998年12月18號(hào)獲得了美國(guó)FDA的通過(guò),并于1999年7月上市,化學(xué)名為(1S,4R)-cis-4-(2-氨基-6-環(huán)丙胺基-9-H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇。
作用
阿巴卡韋抑制臨床分離的HIV-1的效價(jià)(IC50=0.26 μmol·L-1)與齊多夫定(zidovudine,IC50=0.23 μmol·L-1)相當(dāng),比去羥肌苷(didanosine,IC50=0.49 μmol·L-1)作用強(qiáng),但弱于扎西他濱(zalcitabine,IC50=0.03 μmol·L-1)。在MT4細(xì)胞中,阿巴卡韋與齊多夫定、奈韋拉平(nevirapine)和安潑那韋(amprenavir)有很強(qiáng)的協(xié)同抗HIV-1ⅢB作用。與去羥肌苷、扎西他濱和拉米夫定(lamivudine)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)有相加和(或)協(xié)同作用。
阿巴卡韋在細(xì)胞內(nèi)經(jīng)一系列酶催化成活性分子卡波韋(carbovir)三磷酸。阿巴卡韋有良好的水溶性和脂溶性,各種動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明阿巴卡韋的生物利用度高(76 %～100 %),在滲透入腦方面要優(yōu)于大多數(shù)的蛋白酶抑制劑,腦脊液藥濃度可達(dá)血漿濃度的18 %。阿巴卡韋主要代謝產(chǎn)物為5′-葡糖苷酸及5′-羧化物, 只有11 %～13 %未被代謝,主要由腎排泄。
未經(jīng)齊多夫定治療或經(jīng)齊多夫定有限時(shí)間治療(≤12周)的HIV感染患者口服阿巴卡韋治療4周后,血漿HIVRNA水平每毫升下降1.48～1.84 log10拷貝,CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)每升可升高(63～83)×106,再用阿巴卡韋加齊多夫定或安慰劑治療8周,仍維持以上效果。
合成
阿巴卡韋主要由2個(gè)關(guān)鍵中間體合成,一是2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶,二是(1S,4R)-cis-4-乙酰氨基-2-環(huán)戊烯-1-甲醇。2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶由2,5-二氨基-4,6-二羥基嘧啶被Vilsmeier試劑氯化,同時(shí)氨基轉(zhuǎn)化成二甲氨亞甲氨基得到保護(hù),然后再分別用有機(jī)酸或者無(wú)機(jī)酸水解得到2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶。(1S,4R)-cis-4-乙酰氨基-2-環(huán)戊烯-1-甲醇的制備主要是以(-)-2-氮雜雙環(huán)-[2.2.1]-庚烷-5-烯-3-酮為起始原料，通過(guò)多步反應(yīng)制得。2個(gè)關(guān)鍵中間體縮合、環(huán)合得到嘌呤衍生物,然后與環(huán)丙胺縮合生成(1S,4R)-cis-4-(2-氨基-6-環(huán)丙胺基-9-H-嘌呤-9-基)-2-環(huán)戊烯-1-甲醇,即阿巴卡韋。主要合成路線如圖。
參考文獻(xiàn)
[1]王瑞民,盧宗來(lái),康宏杰.抗艾滋病藥物——阿巴卡韋[J].遼寧化工,2005(08):362-365.