簡介

N-Boc-1，2，5，6-四氫吡啶-4-硼酸頻哪醇酯是一類重要的化工產(chǎn)品，被用作焊接劑、多功能潤滑劑和阻燃劑等，在化工領(lǐng)域需求巨大。作為關(guān)鍵的有機合成中間體，苯基硼酸頻哪醇酯在碳-碳偶聯(lián)和碳-雜原子偶聯(lián)反應(yīng)中也具有很高的應(yīng)用價值，被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、化工和材料領(lǐng)域。

合成

圖1 N-Boc-1，2，5，6-四氫吡啶-4-硼酸頻哪醇酯的合成路線[1]。

方法一：向燒瓶中加入雙（pinacolato）二硼（3.37 g，13.28 mmol）、KOAc（3.58 g，36.46 mmol），PdCl2ppf（0.27 g，0.36 mmol）和dppf（0.2 g，0.36mmol）并用氬氣沖洗內(nèi)含物。加入來自實施例16的4-{[（三氟甲基）磺?；鵠氧基}-3，6-二氫-1（2H）-吡啶羧酸叔丁酯（4.00g，12.07mmol）在二惡烷（35mL）中的溶液，并將混合物在80°C下攪拌過夜。將反應(yīng)物冷卻至rt，用水（50mL）稀釋，并用EtOAc（50ml）萃取。分離有機層，用鹽水（50mL）洗滌，用MgSO4干燥并過濾。真空蒸發(fā)并通過快速色譜法（9:1己烷∶EtOAc）純化后，得到產(chǎn)物N-Boc-1，2，5，6-四氫吡啶-4-硼酸頻哪醇酯。白色固體，產(chǎn)率4.5g，100%。合成路線如圖1所示。

方法二：將4.4.5，5-四甲基-2-（4.4.5，5-四甲基（1.3，2-二氧雜硼烷-2-基））-1.3，2-二氧雜硼烷（0.46g，1.81mmol）、KOAc（0.445g，4.53mmol）和dppf（25mg，0.045mmol）在二惡烷（15mL）中的混合物用氮氣吹掃10分鐘，然后加入Pd（dppf）Cl2.CH2.CHCHA 2Cl2（37mg，0.045mol）。將所得混合物在80°C下攪拌過夜并蒸發(fā)。將殘留物溶于乙酸乙酯中，過濾并蒸發(fā)。殘留物通過柱色譜法（EA:PE=1:10）純化，得到37g目標(biāo)化合物（448mg，95%）N-Boc-1，2，5，6-四氫吡啶-4-硼酸頻哪醇酯。白色固體。合成路線如圖1所示。

圖2 N-Boc-1，2， 5，6-四氫吡啶-4-硼酸頻哪醇酯的合成路線[2]。

在-78°C下向二異丙胺（23.69 mL，169.08 mmol）的THF（100 mL）溶液中滴加1.6 M正丁基鋰（99.07 mL，158.52 mmol）。在0°C下攪拌30分鐘并再攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至-78°C，得到化合物N-Boc-1，2，5，6-四氫吡啶-4-硼酸頻哪醇酯。合成路線如圖2所示。

圖3 N-Boc-1，2，5，6-四氫吡啶-4-硼酸頻哪醇酯的合成路線。

在N2下，將N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮（10.17 g，0.05 mol）的THF（100 mL）溶液滴加到冷卻（-78°C）、劇烈攪拌的LDA（40 mL 1.5 M的環(huán)己酮溶液，0.06 mol）的THF（100 mL）溶液中。將反應(yīng)混合物在-78°C下放置30分鐘，然后加入苯基三氟磺酰亞胺（19.85 g，0.055 mol）在THF（50 mL）中的溶液。然后將反應(yīng)混合物加熱至室溫并攪拌3小時。將反應(yīng)在0°C下用100 mL飽和NH4Cl水溶液猝滅，并通過硅藻土過濾。將濾液加入100mL EtOAc中，并分離各層。用H2O洗滌有機層，用MgSO4干燥并濃縮。粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法（0-30%EtOAc在己烷中作為洗脫液，并通過用2%KMnO4在EtOH中染色的TLC進行檢查）純化，得到黃色油狀的N-Boc-1，2，5，6-四氫吡啶-4-硼酸頻哪醇酯。合成路線如圖3所示。

參考文獻

[1] Marsilje, Thomas H., III; et al. Preparation of substituted 2-(phenylamino)pyrimidin-4-amine as IGF-1 receptor and anaplastic lymphoma kinase inhibitors for treating proliferative disorders. World Intellectual Property Organization, WO2010002655 A2 2010-01-07.

[2] Barawkar, Dinesh; et al. Preparation of substituted fused tricyclic compounds as JAK kinase inhibitors, compositions and medicinal applications thereof. World Intellectual Property Organization, WO2012127506 A1 2012-09-27.