概述^[1]

1-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪用作療乳腺癌藥物帕布昔利布用中間體，1-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪是合成帕布昔利布的關鍵結(jié)構(gòu)片段。

1-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪

制備^[2]

1.制備有機改性水輝石負載的離子液體材料：

1)載體的制備：

50mmol四乙氧基硅烷溶于100ml乙醇中升溫回流反應1-2h，然后降溫至40-50℃滴加60ml濃度為10wt％的氯化鎂水溶液，滴加結(jié)束后保溫攪拌形成均一溶液；

向均一溶液中滴加氨水溶液調(diào)節(jié)體系pH至11形成膠體，然后降溫至室溫攪拌16h，過濾、水洗、90℃下真空干燥得硅鎂復合物；將所得全部硅鎂復合物分散于100ml去離子水中，然后加入0.5g氯化鋰水合物和0.4g氫氧化鈉在40-50℃下攪拌形成均一凝膠置于聚四氟乙烯里襯的不銹鋼釜中在160℃下水熱反應2h，然后降溫至室溫，過濾、水洗、90℃下真空干燥至恒重得水輝石載體(簡寫為He)；

2)載體的改性：

將水輝石載體1.0g置于50ml純化水中攪拌形成懸浮液，然后加入0.8g十六烷基三甲基溴化銨回流反應2-3h，然后降溫至室溫，過濾，100℃下干燥至恒重，然后在氧氣的氛圍下于600℃下煅燒1h得有機改性的水輝石(簡寫為MH)；

3)離子液體的制備：

將0.1mol氯化1-丁基-3-甲基咪唑升溫至70℃攪拌溶解，然后在氮氣條件下分批加入0.04mol碘化亞銅，然后保溫攪拌2-3天，降溫至室溫得離子液體(簡寫為IL)；

4)離子液體的負載：

將1.0g有機改性的水輝石置于甲醇中超聲分散均勻，然后加入0.3g離子液體回流反應12h，最后蒸餾去除甲醇得有機改性水輝石負載的離子液體材料(簡寫為MH@IL)。

2.制備1-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪：

1)將5-溴-2-硝基吡啶(1mol，203g)溶于1.5L二甲基亞砜中，然后加入有機改性水輝石負載的離子液體材料MH@IL(40.6g，20wt％)攪拌分散均勻得混合液；

2)將哌嗪(129.2g，1.5mol)溶于800ml中二甲基亞砜形成哌嗪溶液，然后將哌嗪溶液滴加到混合液中在80℃下進行縮合反應；

3)5h后取反應液進行HPLC檢測(反應液中5-溴-2-硝基吡啶面積百分比為0.08％，目標產(chǎn)物1-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪為99.68％，雙縮合副產(chǎn)0.17％，余量為未知雜質(zhì))，停止反應、采用孔徑為0.5微米的有機微孔濾膜過濾去除有機改性水輝石負載的離子液體材料得濾液；

4)對濾液升溫至60-65℃，然后滴加濃度為3V％的甲胺水溶液，體系中出現(xiàn)渾濁時停止滴加，保溫攪拌20-30min，然后繼續(xù)滴加濃度為3V％的甲胺水溶液至溶液中1-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪濃度不再下降，自然降溫至室溫、過濾、45℃下真空干燥得197.4g固體，收率為94.8％，HPLC檢測含量為99.92％(外標法)；LC-MS：m/z＝209.1[M+H].

采用過濾所得有機改性水輝石負載的離子液體材料采用丙酮超聲晾干后進行回收套用，1-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪收率為94.2％，含量為99.89％，與新鮮制備的催化效果相當，故可以對本發(fā)明制備的催化材料進行回收套用，降低縮合步驟的生產(chǎn)成本。

主要參考資料

[1] 胡迎峰, 王婷, 王詩璽, & 江濤. (2013). 氟維司群及其中間體的合成研究進展. 山東化工, 42(7), 55-57.

[2] 龐華，司玉玲，孫雯雯 . (2013). 一種用于治療乳腺癌的藥物及其制備方法. CN 102949414 A.