AMG510 單一構(gòu)型，英文名為AMG-510(Sotorasib)，是有效的KRAS G12C共價抑制劑，具有潛在的抗腫瘤活性。該物質(zhì)是一種純手性的化合物，具有獨特的生物化學活性，其可在DNA，RNA或蛋白質(zhì)水平上選擇性靶向KRAS p.G12C突變體，并可以阻止KRAS p.G12C突變體的表達和/或腫瘤細胞信號傳導(dǎo)。該活性物質(zhì)的主要不良反應(yīng)為食欲下降、腹瀉、乏力、頭痛、咳嗽、潮熱和惡心，沒有發(fā)現(xiàn)劑量限制毒性和與藥物有關(guān)的4級以上不良反應(yīng)。
圖1 AMG510 單一構(gòu)型的藥品圖
基本介紹
近年來，研究人員發(fā)現(xiàn)，KRAS G12C是一種特定的KRAS亞突變，是第12個密碼子的甘氨酸被半胱氨酸取代，約占所有KRAS突變的44％，其中非小細胞肺癌腺癌中最常見，占14％，其次是大腸腺癌占3~4%，胰腺癌占2％，全球每年超過100000人確診為KRAS G12C突變。2020年12月8日，F(xiàn)DA授予Sotorasib（索托拉單抗，AMG510）突破性療法稱號，用于治療KRAS G12C突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌。2021年5月29日，針對KRAS突變有效， “革命性抗癌藥Sotorasib（AMG510 單一構(gòu)型）終于獲得FDA批準，成為首個進入臨床試驗的KRAS抑制劑。AMG510是專門針對KRAS G12C這種突變亞型的，具有很高的選擇性，能與6,000多種蛋白質(zhì)中的KRAS G12C特異性結(jié)合，鎖定并令其失活。
生物活性
AMG510 單一構(gòu)型可抑制SOS1催化的重組突變體KRAS(G12C/C118A)的核苷酸交換，但對單突變KRAS影響甚微。AMG510 單一構(gòu)型選擇性地降低含KRASp.G12C突變的細胞系生存活力，而對含其它KRAS突變的細胞系無影響，這可能會抑制表達KRAS p.G12C的腫瘤細胞的生長。相關(guān)研究表明除阻斷KRAS（G12C）蛋白外，AMG510還刺激稱為T細胞的免疫細胞攻擊腫瘤，此前的小鼠試驗中研究人員發(fā)現(xiàn)AMG510的效力是原始藥物的十倍！當與PD-1抑制劑（可消除T細胞的制動作用）組合使用時，10只小鼠中的9只腫瘤都消失了。更重要的是，聯(lián)合治療似乎避免了癌癥復(fù)發(fā)。在通過這種組合治愈的小鼠中，其免疫系統(tǒng)阻止了新植入的KRAS G12C突變癌細胞的生長，還防止了帶有不同KRAS突變（稱為G12D）的新植入癌細胞的生長。[1]
參考文獻
[1] Sotorasib（索托拉西布）的使用說明書.