背景及概述^[1]

表小檗堿，別名去氫辛乃克丁，是一種天然季銨原小檗堿型生物堿，是從黃連中提取分離得到的，在Coptisgroenlandica,Coptisjaponica，Thalictrumminus，Nandinadomestica等植物中也含有。表小檗堿具有多種藥理作用，如對細胞色素P450亞型CYP2D6較強的抑制活性，非競爭性BACE1抑制活性，抑制醛糖還原酶活性，α受體阻斷作用，體外降血糖活性等。由于表小檗堿在黃連中的含量較低，約為0.5-2%，主要用作含量測定對照品，市面上難以購買得到，限制了對其藥理上和臨床等方面的進一步的研究與應用。

應用^[3-4]

表小檗堿具有多種藥理作用，如對細胞色素P450亞型CYP2D6較強的抑制活性，非競爭性BACE1抑制活性，抑制醛糖還原酶活性，α受體阻斷作用，體外降血糖活性等。實驗表明，表小檗堿能顯著抑制幽門螺桿菌脲酶的活性，且其抑制效果為乙酰氧肟酸抑制脲酶效果的10倍。此外，表小檗堿抑制幽門螺桿菌脲酶作用機理的研究證明表小檗堿是一種緩慢結合的反競爭性脲酶抑制劑，其抑制幽門螺桿菌脲酶的作用是時間、濃度依賴并且可逆的，且主要是通過作用于幽門螺桿菌脲酶氨基酸序列中的巰基活性基團從而抑制脲酶的活性。

通過上述機理研究可進一步證實表小檗堿具抗幽門螺桿菌脲酶的作用,且作用效果明顯。再結合表小檗堿結構簡單，安全等優(yōu)點可知，表小檗堿在制備抗幽門螺桿菌的藥物方面具有良好的應用價值與開發(fā)前景，是潛在的脲酶抑制劑，具有治療幽門螺旋桿菌相關性胃腸道疾病的作用。

此外，研究表明表小檗堿在制備海洋污損生物防除劑中具有一定應用。表小檗堿當低劑量涂覆于固體表面時，即有明顯的抑制海洋生物附著的作用，因此能夠用于制備海洋污損生物防除劑。表小檗堿在涂覆量為10μg/cm²時，藤壺幼蟲72小時后的附著率為 25.3％，遠低于對照組的79.2％，表明表小檗堿對藤壺幼蟲產生明顯的抑制作用。在表小檗 堿涂覆量為1μg/cm²時，貽貝幼蟲的附著率僅為3.6％，遠遠低于對照組，差異極其顯著(p< 0.01)，表明表小檗堿能有效地抑制翡翠貽貝幼蟲的附著。由此可見表小檗堿對蔓足類和雙殼類動物的幼蟲附著有很好的抑制作用。

表小檗堿為天然存在的有機化合物，不會污染水體環(huán)境和通過食物鏈傳遞導致其在生物體中的富集，對環(huán)境友好，安全性高，在有效抑制海洋生物附著的同時，不含銅和錫等重金屬元素，從環(huán)境保護角度而言具有良好的社會效益，并且表小檗堿來源十分廣泛，分離制備途徑簡便，適合于大規(guī)模生產，推廣潛力大，在海洋污損生物防除中具有良好的應用前景。

制備^[1]

一種表小檗堿的合成方法，該合成方法由以下步驟組成：

(1)2,3-亞甲氧基苯甲醛的合成

在500ml三頸瓶中依次加入2,3-二羥基苯甲醛13.8g(100mmol)，無水K₂CO₃20.8g(151mmol)，二溴甲烷28.3g(163mmol)，50mlDMF，磁力攪拌，加熱，回流反應。反應24h。乙酸乙酯萃取(150ml×3次)。合并有機相，無水Na₂SO₄干燥過夜。減壓回收溶劑。殘余液用硅膠拌樣，經硅膠柱色譜(洗脫劑為石油醚∶乙酸乙酯=20∶1)分離得2,3-亞甲氧基苯甲醛白色晶體11.2g。收率75.0%，m.p.30℃-31℃。¹H-NMR(CDCl₃，500MHz):δ10.09(1H，s，1-CHO)，7.25(1H，d，J=7.5Hz，ArH)，7.02(1H，d，J=6.5Hz，ArH)，6.95(1H，dd，J=7.5，6.5Hz，ArH)，6.11(2H，s，-OCH₂O-)。

(2)N-(2,3-亞甲二氧基-N-芐基)-β-(3,4-二甲氧基芐基)乙亞胺的合成

在500ml三頸瓶中依次加入步驟(1)所得2,3-亞甲二氧基苯甲醛8.51g(57mmol)，二氯甲烷100ml，2,3-二甲氧基苯乙胺10.6g(58mmol)，三乙胺6.82g(67mmol)，無水MgSO₄10g。磁力攪拌，加熱，回流反應。反應5h。抽濾，濾去不溶物。減壓蒸除溶劑。冷卻析晶。甲醇洗滌，得N-(2,3-亞甲二氧基-N-芐基)-β-(3,4-二甲氧基芐基)乙亞胺白色結晶17.6g。收率98.7%。¹H-NMR(CDCl₃，500MHz):δ8.23(1H，s)，6.86(1H，s，ArH)，6.85(1H，s，ArH)，6.79(1H，t，J=8.4Hz，ArH)，6.76(2H，d，J=8.0Hz，ArH)，6.04(1H，s，N=CH-Ar)，5.90(2H，s，-OCH₂O-)，3.85(3H，s，-OCH₃)，3.82(3H，s，-OCH₃)，3.85(2H，t，J=7.0Hz，CH₂)，2.96(2H，t，J=7.0Hz，CH₂)。

(3)N-(2,3-亞甲氧基-N-芐基)-β-(3,4-亞甲氧基苯基)乙胺的合成

在500ml三頸瓶中，加入步驟(2)所得N-(2,3-亞甲二氧基-N-芐基)-β-(3,4-二甲氧基芐基)乙亞胺17.6g(56mmol)，無水乙醇100ml，加熱溶解。分批加入硼氫化鈉5.0g(66mmol)。加畢，回流反應10h。減壓蒸除溶劑。加水150ml，乙酸乙酯(3×150ml)萃取，合并有機相，無水Na₂SO₄干燥。減壓蒸除溶劑。得N-(2,3-亞甲氧基-N-芐基)-β-(3,4-亞甲氧基苯基)乙胺黃色油狀液體17.4g。收率98.4%。¹H-NMR(CDCl₃，500MHz):δ6.71-6.80(5H，m，ArH)，5.90(2H，s，-OCH₂O-)，3.85(3H，s，-OCH₃)，3.84(3H，s，-OCH₃)，3.79(2H，s，N-CH₂-Ar)，2.87(2H，t，J=7.0Hz，CH₂)，2.77(2H，t，J=7.0Hz，CH₂)。

(4)鹽酸表小檗堿的合成

在500ml三頸瓶中，加入CuSO₄·5H₂O16.1g，NaCl16.3g，40%乙二醛24.1g，加熱至70℃，磁力攪拌反應。反應2h后，將反應物加入步驟(3)所得N-(2,3-亞甲氧基-N-芐基)-β-(3,4-亞甲氧基苯基)乙胺17.4g(55mmol)中，加入醋酐30ml，HAc100ml，加熱至100℃，磁力攪拌反應。反應20h。加水250ml，加熱至90℃，傾出，用飽和NaCO₃溶液中和至pH=7.0。收集沉淀，水洗至水洗液呈淡黃色。將沉淀物加入鹽酸-95%乙醇(5:95)20ml，加熱1h。冷卻，過濾。濾餅用硅膠拌樣，經硅膠柱色譜(洗脫劑為氯仿∶甲醇=9∶1)分離，重結晶(95%乙醇)，得鹽酸表小檗堿7.3g。收率35.8%，橙色無定形粉末。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:9.91(1H，s，H-8)，9.04(1H，s，H-13)，8.03(1H，d，J=8.43Hz，H-11)，7.86(1H，d，J=8.4Hz，H-12)，7.71(1H，s，H-l)，7.09(1H，s，H-4)，6.55(2H，s，-OCH₂O-)，4.94(2H，t，J=5.6Hz，H-6)，3.95(3H，s，2-OCH₃)，3.88(3H，s，3-OCH₃)，3.22(2H，t，J=5.6Hz，H-5)。

主要參考資料

[1] CN201210136741.3 一種表小檗堿的合成方法

[2] CN201410027042.4 提取表小檗堿的方法及應用

[3] CN201510922188.X 表小檗堿在制備海洋污損生物防除劑中的應用

[4] CN201610924728.2表小檗堿在制備脲酶抑制劑中的應用