背景及概述

5-溴-2-甲氧基苯酚是一種重要的農(nóng)藥、醫(yī)藥中間體，是生產(chǎn)降壓藥阿利吉侖的重要原料。本文簡述其制備工藝。

制備

目前專利報(bào)道的5-溴-2-甲氧基苯酚的合成路線主要有[1]：

(1)以愈創(chuàng)木酚為原料，利用磺酰類或乙酰類試劑對酚羥基進(jìn)行保護(hù)，然后再用N-溴代丁二酰亞胺進(jìn)行溴代反應(yīng)，最后脫保護(hù)。

(2)以5-溴-2-甲氧基苯甲醛為原料，通過間氯過氧苯甲酸氧化，再經(jīng)亞硫酸鈉還原。

(3)以2-甲氧基-5-氨基苯酚為原料，通過亞硝酸化再進(jìn)行溴代。

本文以鄰甲氧基苯酚為起始物料制備5-溴-2-甲氧基苯酚，合成路線圖如下所示：

圖1 5-溴-2-甲氧基苯酚的合成反應(yīng)式

實(shí)驗(yàn)操作：

1、鄰甲氧基苯碳酸酯(1)的合成：

在2L三口燒瓶中加入100g(1當(dāng)量)鄰甲氧基苯酚、120g(0.5當(dāng)量)三氯甲基碳酸酯、800mL的二氯甲烷，冰浴條件下，緩慢滴加87g(1.05當(dāng)量)三乙胺。滴加完畢后，常溫下攪拌5小時(shí)。反應(yīng)生成大量固體，抽濾，濾餅用100mL的甲醇洗滌后，得到106g白色固體即鄰甲氧基苯碳酸酯(1)，產(chǎn)率96％(HPLC純度>99％),GC–MS(EI):m/z＝274[M + ]。二氯甲烷減壓蒸餾進(jìn)行回收。

2、溴代鄰甲氧基苯碳酸酯(2)的合成：在1L的三口燒瓶中加入106g(1當(dāng)量)化合物1、500mL的乙腈。冰浴冷卻下分批加入140g(1.02當(dāng)量)的N-溴代丁二酰亞胺(NBS)。常溫條件下反應(yīng)12小時(shí)后，抽濾。濾液減壓蒸餾回收乙腈，濃縮后的固體溶于乙酸乙酯，水洗三次，有機(jī)相減壓蒸餾后得到164g的化合物2，白色固體，產(chǎn)率98％(HPLC純度>99％)。

3、5-溴-2-甲氧基苯酚(3)的合成：

在1L的燒瓶中加入164g的化合物2、90mL的40％的氫氧化鈉水溶液、500mL甲醇，加熱至回流反應(yīng)1個小時(shí)。冷卻至常溫后，用濃鹽酸將反應(yīng)液中和至pH＝6。然后，減壓蒸餾回收甲醇，在濃縮液中加入300mL乙酸乙酯，水洗三次，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥。有機(jī)相減壓蒸餾回收乙酸乙酯，得淺黃色5-溴-2-甲氧基苯酚152g，產(chǎn)率99％(HPLC純度>99％)。

參考文獻(xiàn)

[1] CN 112225647 A