背景及概述[1][2]
磷酸卡維地洛(Carvedilol phosphate hemihydrate)，化學(xué)名稱(chēng)為1-(9H-咔唑-4-氧基)-3-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基氨基]-2-丙醇磷酸半水合物。磷酸卡維地洛是由GSK公司和Flamel Technologies公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的第三代β受體阻滯劑，具有減慢心率，減少心臟負(fù)荷的作用。對(duì)于心衰，心肌梗塞及伴有糖尿病高血壓等癥狀有很好的療效。現(xiàn)在卡維地洛已有市售，并以藥物中的游離堿形式合成。上述卡維地洛的游離堿形式是R(+)和S(?)對(duì)映體的外消旋混合物，其中S(?)對(duì)映體表現(xiàn)出非選擇性β?腎上腺素受體阻滯活性，而R(+)和S(?)對(duì)映體都表現(xiàn)出α?腎上腺素能的阻滯活性。這些與外消旋卡維地洛混合物有關(guān)的異常的特征或特性是因?yàn)閮煞N互補(bǔ)的藥理作用：即混合靜脈和動(dòng)脈血管擴(kuò)張和非心選擇性β腎上腺素能阻滯?？ňS地洛用于治療高血壓、充血性心力衰竭和心絞痛。在美國(guó)現(xiàn)在市售的卡維地洛產(chǎn)品是一種常規(guī)的片劑，藥物治療的規(guī)定用量為2次/天(BID)。 卡維地洛含有α?羥基仲胺官能團(tuán)，pKa值為7.8。卡維地洛于中性或堿性介質(zhì)中，即pH值大于9.0時(shí)具有可預(yù)測(cè)的溶解度性質(zhì)，卡維地洛的溶解度相對(duì)較低(<1μg/ml)。pH值降低時(shí)，卡維地洛溶解度提高，在pH＝5附近時(shí)達(dá)到平穩(wěn)值，即室溫下飽和溶解度在pH＝7時(shí)約23μg/ml，在pH＝5時(shí)約100μg/ml。在pH值較低時(shí)(即不同的緩沖體系中pH值1到4)，卡維地洛的溶解度受到其質(zhì)子化形式和在原位形成的相應(yīng)的鹽的溶解度的限制。在模擬胃液的酸性介質(zhì)中，在原位生成卡維地洛鹽酸鹽，更不溶于該介質(zhì)中。
藥理作用[3]
卡維地洛磷酸鹽是一種選擇性阻滯α1-受體和非選擇性β-受體阻滯劑，無(wú)內(nèi)在擬交感活性藥物，生物利用度為10～47%，不受食物的影響，對(duì)α1-受體的作用明顯低于β1-和β2-受體，其阻滯β1-和β2-受體的強(qiáng)度比為1：10～1：100，阻滯β1-受體的作用約為拉貝洛爾的1/2，其α1阻滯作用較哌唑嗪弱?？蓴U(kuò)張血管，降低外周血管阻力，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈和腎血管，降低肺楔壓。對(duì)心肌缺氧和心肌梗死引起的心肌損傷有明顯的保護(hù)作用，可能與阻滯β-受體有關(guān)，可減輕心肌糖原的減少和pH增加，縮小梗死面積。
臨床應(yīng)用[4]
卡維地洛磷酸鹽用于治療輕、中度高血壓，可單獨(dú)或與其他抗高血壓藥(尤其是噻嗪類(lèi)利尿劑)聯(lián)合應(yīng)用。用于有癥狀的慢性充血性心力衰竭。
用法用量[4]
片劑：2.5mg；6.25mg；10mg；20mg。膠囊劑：10mg。
劑量必須個(gè)體化，需在醫(yī)師的密切監(jiān)測(cè)下加量。
高血壓起始口服劑量為每次6.25mg，每日2次，如果耐受，可以服藥后1小時(shí)的立位收縮壓作為指導(dǎo)，維持該劑量7～14天，然后根據(jù)谷濃度時(shí)的血壓，在需要的情況下增至每次12.5mg，每日2次。同樣，劑量可增至每次25mg，每日2次。一般在7～14天內(nèi)達(dá)到完全的降壓作用?？偭坎坏贸^(guò)每日50mg。本品須和食物一起服用，以減慢吸收，降低直立性低血壓的發(fā)生。在本品的基礎(chǔ)上加用利尿劑或在利尿劑的基礎(chǔ)上加用本品，預(yù)計(jì)可產(chǎn)生累加作用，增加本品的體位性作用。
藥代動(dòng)力學(xué)[4]
口服吸收迅速，2小時(shí)達(dá)血藥峰值，有明顯首過(guò)效應(yīng)。血漿蛋白結(jié)合率為98%，代謝物主要隨糞便排出，約16%經(jīng)腎臟排泄。
不良反應(yīng)[5]
中樞神經(jīng)系統(tǒng)：頭暈、頭痛、乏力、抑郁、睡眠紊亂，罕見(jiàn)感覺(jué)異常。
心血管系統(tǒng)：心動(dòng)過(guò)緩、體位性低血壓、外周循環(huán)障礙可使原有間歇性跛行或雷諾現(xiàn)象加重、水腫、心絞痛。
呼吸系統(tǒng)：偶可誘導(dǎo)有哮喘或呼吸困難 向的患者發(fā)病。罕見(jiàn)鼻塞。
消化系統(tǒng)：胃腸不適、便秘、 嘔吐。泌尿生殖系統(tǒng)：排尿障礙、性功能減退。心衰和彌漫性血管病變和/或腎功不全患者可能會(huì)進(jìn)一步加重腎功能損害。個(gè)別病例出現(xiàn)腎衰。
皮膚：變態(tài)反應(yīng)性皮疹、蕁麻疹、瘙癢、扁平苔蘚樣皮膚反應(yīng)?？赡軙?huì)發(fā)生銀屑樣皮膚反應(yīng)或是原有病情加重。
眼：眼干癥狀；視覺(jué)障礙，眼部刺激感。
其他：偶見(jiàn)四肢疼痛，口干。
注意事項(xiàng)[3]
1）本品能掩蓋低血糖癥狀，并誘發(fā)低血糖，故接受降糖藥物治療的糖尿病患者應(yīng)定期檢查血糖。
2）突然站立時(shí)，如出現(xiàn)頭暈或暈厥等低血壓癥狀，應(yīng)保持坐姿或臥姿，并咨詢醫(yī)生。
3）如出現(xiàn)頭暈或疲勞，應(yīng)避免駕駛或從事危險(xiǎn)性工作。
4）沒(méi)有醫(yī)生同意，不要隨意調(diào)整用藥方案或停藥。
5）甲狀腺毒癥患者應(yīng)用本品時(shí)，不能突然停藥，應(yīng)逐漸減量，并密切觀察癥狀。
6）嗜鉻細(xì)胞瘤患者服用本品時(shí)，通常與α受體阻滯劑聯(lián)合應(yīng)用。
7）有個(gè)人或家庭性牛皮癬病史者有嚴(yán)重過(guò)敏史及正在進(jìn)行脫敏治療的者慎用。
8）慢性梗阻性肺疾病患者、糖尿病患者、肝功能低下者、孕婦及授乳期婦女禁用。
制備[1]
卡維地洛磷酸鹽的制備包含以下幾個(gè)步驟：
1）4-(2，3-環(huán)氧丙氧基)-咔唑(式(II))的制備：向1000mL具有機(jī)械攪拌的三口瓶中加入乙醇(300mL)、水(300mL)和氫氧化鈉 (13.2g，0.33mol)攪拌溶解，然后降溫到室溫，4-羥基咔唑(54.96g，0.3mol)加入并攪拌60 分鐘，加入環(huán)氧氯丙烷(30.53g，0.33mol)，室溫下攪拌反應(yīng)20小時(shí)，過(guò)濾，用50％乙醇/水 (100ml)洗滌，干燥得到棕褐色固體4-(2，3-環(huán)氧丙氧基)-咔唑(50.24g)，收率70％，HPLC檢測(cè)其純度大于96％。
2）卡維地洛(式(III))的制備：向1000mL具有機(jī)械攪拌的三口瓶中加入無(wú)水乙醇(800mL)、4-(2，3-環(huán)氧丙氧基)- 咔唑(47.86g，0.20mol)和2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺(167.09g，1.00mol)回流反應(yīng)6小時(shí)，得到反應(yīng)液，然后降溫直接用于下一步。
3）磷酸卡維地洛（卡維地洛磷酸鹽）的制備：在室溫下，向上一步得到的含卡維地洛的反應(yīng)液中慢慢(2小時(shí))滴加80％磷酸 (97.97g，0.8mol)，在滴加的過(guò)程中有白色固體析出，滴完后在室溫下攪拌1小時(shí)，然后過(guò)濾，濾餅用無(wú)水乙醇(100mL)洗滌，合并濾液用于下一步反應(yīng)，濾餅為2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺磷酸鹽。向得到的濾液中加入45mL水，室溫下往濾液中緩慢(3小時(shí))滴加80wt％磷酸 (24.49g，0.2mol)，有白色固體析出，滴完后室溫?cái)嚢?小時(shí)，過(guò)濾，用95％乙醇(50mL)洗滌 濾餅，干燥得到白色磷酸卡維地洛(61.62g)，收率60％；通過(guò)HPLC檢測(cè)，其純度為99.8％；單個(gè)有關(guān)物質(zhì)小于0.1％；將得到的2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺磷酸鹽(249.20g，1moL)溶解在無(wú)水乙醇中，加入乙醇鈉(68.05g，1moL)攪拌中和3小時(shí)，過(guò)濾除去固體，然后濃縮母液得到2-(2-甲氧基苯 氧基)乙胺(168g)，其純度為99.6％。
主要參考資料
[1] CN201610533500.0 一種磷酸卡維地洛的制備方法
[2] CN201310098494.7 卡維地洛磷酸鹽和/或其溶劑合物相應(yīng)的組合物和/或治療方法
[3] 新編心血管藥物手冊(cè)
[4] 醫(yī)師案頭用藥參考
[5] 北京地區(qū)醫(yī)療機(jī)構(gòu)處方集·西藥分冊(cè)