曲非奈肽，英文名為T(mén)rofinetide，是一種用于治療Rett綜合征的藥物分子，該物質(zhì)旨在通過(guò)減輕神經(jīng)炎癥和支持突觸功能來(lái)治療Rett綜合征的核心癥狀。Rett綜合征是一種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，它嚴(yán)重影響兒童精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育。曲非奈肽對(duì) Rett 綜合征患者發(fā)揮治療作用的機(jī)制尚不清楚，在動(dòng)物試驗(yàn)中該藥物已被證明可以增加樹(shù)突的分支和突觸可塑性信號(hào)。
圖1 曲非奈肽的商品圖
藥物介紹
曲非奈肽（甘氨酰-L-2-甲基丙氨酰-L-谷氨酸）是甘氨酸-脯氨酸-谷氨酸（GPE，大腦中天然存在的蛋白質(zhì)）的一種新型合成類(lèi)似物。GPE可部分逆轉(zhuǎn)Mecp2缺陷小鼠的核心癥狀，并改善運(yùn)動(dòng)和呼吸功能以及心率，增加了腦重量，延長(zhǎng)壽命。在缺氧損傷的大鼠模型中，GPE和曲非奈肽（其清除半衰期比GPE長(zhǎng)）都能減弱細(xì)胞凋亡并減少梗死面積，曲非奈肽表現(xiàn)出劑量依賴(lài)性的梗死面積減少。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，IGF-1由兩種主要類(lèi)型的腦細(xì)胞（神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞）產(chǎn)生。大腦中的IGF-1對(duì)正常發(fā)育和對(duì)損傷和疾病的反應(yīng)都是至關(guān)重要的。曲非奈肽在美國(guó)被授予治療Rett綜合征的快速通道和孤兒藥資格認(rèn)定，在歐洲被授予孤兒藥資格認(rèn)定。美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）已批準(zhǔn)曲非奈肽用于治療兩歲及以上成人和兒童患者的Rett綜合征。該藥物分子是個(gè)也是唯一一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療Rett綜合征的藥物。2018年，Acadia與Neuren Pharmaceuticals簽訂了獨(dú)家許可協(xié)議，用于在北美開(kāi)發(fā)和商業(yè)化該藥物以治療Rett綜合征和其他適應(yīng)癥。[1]
藥理研究
研究顯示曲非奈肽在兩個(gè)主要療效終點(diǎn)上即第12周與基線相比，Rett 綜合癥行為問(wèn)卷 (RSBQ) 總分(p=0.018)和臨床整體印象(CGI-I) 量表評(píng)分(p=0.003)變化，與安慰劑相比均顯示出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著改善。在對(duì)患有RTT女童和年輕女性進(jìn)行的2期曲非奈肽研究中，療效評(píng)估得到改善。曲非奈肽（200 mg/kg BID）顯著改善受試者刻板運(yùn)動(dòng)、情緒功能障礙/破壞性行為和行走等核心癥狀。特別注意：2期曲非奈肽臨床試驗(yàn)是依據(jù)三個(gè)重要研究量表來(lái)分析RTT患者的行為等改善情況。即Rett綜合征行為問(wèn)卷（RSBQ），臨床總體印象改善量表（CGI-I）和RTT臨床醫(yī)生特異性關(guān)注視覺(jué)模擬量表（RTT-DSC-VAS），總體而言實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明該藥物是安全與可耐受的。
治療Rett綜合征
Rett綜合征是一種嚴(yán)重影響兒童精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育的疾病，是由位于X染色體上的甲基化結(jié)合蛋白2（MECP2）基因突變?cè)斐傻?。MECP2具有在轉(zhuǎn)錄水平發(fā)揮調(diào)控基因表達(dá)的作用，當(dāng)MECP2基因發(fā)生突變，喪失了調(diào)節(jié)其它基因表達(dá)的功能，這樣本該被MECP2抑制的基因在錯(cuò)誤的時(shí)間與部位表達(dá)，造成了神經(jīng)功能的異常。據(jù)估計(jì)，在全世界所有種族群體中，Rett綜合征的發(fā)病率1/10000-1/15000，其中在美國(guó)約影響6，000至9，000名患者，被診斷出的人群約為4，500名。其中，女孩Rett綜合征的嚴(yán)重程度部分取決于表達(dá)正常MECP2基因拷貝的細(xì)胞百分比；對(duì)于有MECP2突變的男孩來(lái)說(shuō)，通常會(huì)在出生后不久死亡。作為一種遺傳疾病，Rett綜合征一直沒(méi)有有效的治療藥物。Acadia 公司開(kāi)發(fā)了一款名為曲非奈肽（trofinetide）的Rett綜合征治療藥物，是類(lèi)胰島素生長(zhǎng)因子I（IGF-1）的氨基末端三肽的一種新型合成類(lèi)似物，可以刺激突觸成熟并且克服Rett綜合征病理生理學(xué)特征的突觸和神經(jīng)元不成熟。其在2期臨床試驗(yàn)中顯示具有治療潛力，可緩解Rett綜合征患者的癥狀。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前在研的針對(duì)Rett綜合征開(kāi)發(fā)的藥物不足20種，僅曲非奈肽一種藥物獲批治療Rett綜合征，在研的療法涵蓋小分子、多肽、基因療法。[1]
臨床試驗(yàn)
2023年3月，F(xiàn)DA基于其3期臨床試驗(yàn)結(jié)果，批準(zhǔn)了曲非奈肽（trofinetide）上市，用于治療兩歲及以上的成人和兒童Rett綜合征。這是全世界個(gè)也是唯一一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療Rett綜合征的藥物。2023年6月8日，曲非奈肽（trofinetide）治療Rett綜合征的3期臨床試驗(yàn)結(jié)果在國(guó)際頂尖醫(yī)學(xué)期刊 Nature Medicine 上發(fā)表，論文題為：Trofinetide for the treatment of Rett syndrome: a randomized phase 3 study。這項(xiàng)3期臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，Rett綜合征 患者在用新藥曲非奈肽（trofinetide）治療后顯示出癥狀的明顯改善。這些基于1期試驗(yàn)數(shù)據(jù)的發(fā)現(xiàn)確立了其作為FDA批準(zhǔn)的首個(gè)治療Rett綜合征的藥物。在這項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)中，研究團(tuán)隊(duì)隨機(jī)分配了187名Rett綜合征女性患者分別接受曲非奈肽（trofinetide）或安慰劑治療，持續(xù)12周時(shí)間。使用Rett綜合征行為問(wèn)卷（RSBQ）分?jǐn)?shù)來(lái)確定治療效果，該問(wèn)卷是讓照料者評(píng)估雷特綜合征的一系列特征，包括言語(yǔ)能力、面部表情、眼睛注視、重復(fù)行為、呼吸、夜間行為和情緒。他們還是用全球醫(yī)師評(píng)估（臨床療效總評(píng)量表，CGI-I）評(píng)估患者的情形是改善還是惡化。研究團(tuán)隊(duì)提到，他們的RSBQ分?jǐn)?shù)和CGI-I分?jǐn)?shù)上都表現(xiàn)出顯著改善，沒(méi)有報(bào)告嚴(yán)重的治療相關(guān)副作用，最常見(jiàn)的副作用是腹瀉（82%）和嘔吐（29%）。研究團(tuán)隊(duì)表示，曲非奈肽（trofinetide）耐受相對(duì)較好，在改善Rett綜合征相關(guān)關(guān)鍵體征和癥狀上展現(xiàn)出功效。這些結(jié)果得到了美國(guó)FDA的審核，今年3月，曲非奈肽獲批成為Rett綜合征的首個(gè)及唯一治療方法。論文作者還提到，還需后續(xù)研究評(píng)估該藥物的長(zhǎng)期安全性 。[1]
參考文獻(xiàn)
[1] Neul, J.L., et al. Trofinetide for the treatment of Rett syndrome: a randomized phase 3 study. Nature Medicine volume 29, pages1468–1475 (2023).