基本信息

3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酸甲酯，英文名：Methyl 3-amino-6-bromopyrazine-2-carboxylate，CAS號(hào)：6966-01-4，分子量：232.035，密度：1.8±0.1 g/cm³，沸點(diǎn)：322.4±37.0°C at 760 mmHg，分子式：C₆H₆BrN₃O₂，熔點(diǎn)：164-166oC，閃點(diǎn)：148.8±26.5°C，為橙色固體。

應(yīng)用簡(jiǎn)介

6-溴-3-氨基吡嗪-2-甲酸甲酯，是重要的醫(yī)藥中間體，在2011年3月在日本完成Ⅲ期臨床試驗(yàn)的新型RNA聚合酶抑制劑法匹拉韋，6-溴-3-氨基吡嗪-2-甲酸甲酯是其制備過程中的重要起始原料和中間體。已知文獻(xiàn)[FurutaY. Nitrogenous heterocyclic carboxamide derivatives or salts thereof and antiviral agentscontaining both: WO,00/10569[P].2003-03-02.]用6-溴-3-氨基吡嗪-2-甲酸甲酯作為起始原料進(jìn)行制備。文獻(xiàn)[中國醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2013,44(9)]，以3-氨基吡嗪-2-甲酸為原料，經(jīng)酯化、NBS溴代制得6-溴-3-氨基吡嗪-2-甲酸甲酯，再最終合成法匹拉韋。

另外，3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酸甲酯可用于治療疼痛、癌癥、多發(fā)性硬化癥、帕金森病、亨廷頓舞蹈病、阿爾茨海默病、焦慮癥、胃腸道障礙和/或心血管疾病的CB受體配體的重要中間體。

合成方法

方法一：將3-氨基吡嗪-2-羧酸甲酯(6.30g,，41.14mmol，1當(dāng)量)和N-溴代琥珀酰亞胺(7.322g，41.14mmol，1當(dāng)量)在100mL乙腈中的混合物回流2h，直到由LC/MS顯示無起始原料殘留。真空除去溶劑，向殘余物中加入異丙醇。過濾后，收集固體形式的粗產(chǎn)物。由母液收集得到另一部分產(chǎn)物。從而得到12.136g粗產(chǎn)物(127%)。該粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜法進(jìn)一步純化得3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酸甲酯純品。¹HNMR(400 MHz, DMSO-d6)，δ(ppm) 3.85 (s, 3H), 7.55 (br s, 2H), 8.42(s, 1H)。

方法二：向3L反應(yīng)瓶中加入50.1g 3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酸和2L甲醇?？販?~5℃下，向其中緩慢滴加133g 98.3%濃硫酸，滴畢，升溫至40℃，反應(yīng)約48h至原料3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酸基本反應(yīng)完。旋干甲醇，0~5℃下向其中加入200mL甲醇，500g冰水混合物，向其中滴加飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)至pH=6-7。抽濾，濾餅45℃真空干燥12h，得到3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酸甲酯43.2g棕色固體，收率80.1%。

參考文獻(xiàn)

[1]南京華威醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司. 一種法匹拉韋的合成方法:CN201410769599.5[P]. 2015-04-08.

[2]阿斯利康（瑞典）有限公司. 新穎的二環(huán)羰基氨基吡啶-2-甲酰胺或3-二環(huán)羰基氨基吡嗪-2-甲酰胺:CN200680051733.1[P]. 2008-12-31.