背景及概述

度魯特韋鈉鹽（Dolutegravir，商品名Tivicay）是由日本鹽野也和葛蘭素史克公司聯(lián)合研發(fā)的第二代整合酶抑制劑，于2013年8月首次被美國FDA批準上市，批準劑型為50mg的口服片劑。相比第一代整合酶抑制劑雷特格韋和埃替格韋，度魯格韋耐藥發(fā)展屏障更高，治療經(jīng)治HIV感染患者的臨床療效則優(yōu)于雷特格韋。度魯特韋專利屆滿期限在2027年。

制備

葛蘭素于2011年在專利WO2011119566中公布了度魯特韋鈉鹽制備方法［1］：從4-甲氧基-3-羰基丁酸甲酯出發(fā)得到終產(chǎn)品。該路線一方面原料易得，另一方面合成步數(shù)少、操作方便，較為適合大規(guī)模的工業(yè)生產(chǎn)。

圖1 度魯特韋鈉鹽的合成反應式

實驗操作：

化合物7的制備

將化合物6（0.6g，1.95mmol）、1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳酸二亞胺鹽酸鹽（EDCI，0.51g，2.65mmol）、2，4-二氟芐胺（0.29mL，2.44mmol）的乙腈（10mL）溶液加熱至80℃反應5h，加入6mL水淬滅反應，下層成粘稠狀黃色油狀液體，上層懸浮乳白色顆粒。減壓蒸發(fā)除去乙腈溶劑，抽濾，得固體粗產(chǎn)物1.06g，粗品用AcOEt／petroleumether＝4／1溶劑15mL重結晶得到化合物70.66g（Rf＝0.25，TLC展開劑：AcOEt），收率為78％。

度魯特韋鈉鹽的制備

將化合物7（480mg，1.11mmol）溶解在9.12mL的乙腈中并加入無水MgBr2（470mg，2.55mmol），將混合物置于50℃油浴鍋中攪拌30h，反應液成白色懸浮液。加入11.4mL的鹽酸進行淬滅反應，反應液變澄清，將反應液用CH2Cl2稀釋并將pH調節(jié)至1左右，分液，收集有機相，水層再用11.4mLCH2Cl2萃取兩次，合并有機相，減壓蒸發(fā)濃縮，加3mLAcOEt溶解，抽濾，少量乙酸乙酯洗滌，烘干，得到化合物I的無色固體產(chǎn)物0.37g；粗品用乙酸乙酯和乙醇重結晶得到度魯特韋I0.18g（Rf＝0.46，TLC展開劑：CH2Cl2／MeOH＝40／1＋0.5％HOAc），為白色固體度魯特韋鈉鹽，收率43％；HPLC純度為98.5％。

參考文獻

[1]WO2011119566