介紹

度魯特韋鈉鹽（Dolutegravir sodium, DTG-Na）是新一代HIV整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑（INSTIs），是世界衛(wèi)生組織推薦的艾滋病一線(xiàn)治療核心藥物，其高效、低成本的工業(yè)化合成工藝對(duì)全球抗艾藥物十分重要。

圖一 度魯特韋鈉鹽

合成工藝優(yōu)化

傳統(tǒng)度魯特韋鈉鹽合成路線(xiàn)以先構(gòu)建A環(huán)、后拼接BC環(huán)為核心策略，典型代表為Micro Labs 2016年開(kāi)發(fā)的7步工藝，總收率僅 35%，且存在昂貴手性砌塊后段引入、色譜純化步驟多、副產(chǎn)物控制難等痛點(diǎn)。隨著關(guān)鍵原料(R)-3-氨基-1-丁醇合成技術(shù)突破與成本下降，先構(gòu)建BC雙環(huán)、再閉環(huán)A環(huán)的匯聚式合成策略成為主流方法。

而采用線(xiàn)性6步匯聚式合成度魯特韋鈉鹽，全程以大宗化工原料為試劑，無(wú)貴金屬催化、無(wú)復(fù)雜手性拆分，核心分為BC環(huán)系構(gòu)建、A 環(huán)一鍋法閉環(huán)、酰胺偶聯(lián)與成鹽三大模塊，各步驟反應(yīng)條件均針對(duì)工業(yè)化需求完成優(yōu)化。

BC雙環(huán)中間體（胺 16）的合成

BC環(huán)是度魯特韋鈉鹽的手性核心骨架，傳統(tǒng)專(zhuān)利路線(xiàn)合成該中間體總收率僅24%~44%，且需多次柱層析純化。通過(guò)N-?； - 芐基保護(hù)、烷基化、酸催化縮醛化、脫芐基四步反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)胺16的高效制備：以氯乙酰氯對(duì)(R)-3-氨基-1-丁醇進(jìn)行選擇性N-酰化，通過(guò)連續(xù)萃取解決產(chǎn)物水溶性問(wèn)題，單步收率提升至 91%；采用還原胺化制備 N - 芐基 - 2,2 - 二甲氧基乙胺，規(guī)避叔胺副產(chǎn)物生成，收率達(dá) 97%；6 N 鹽酸催化分子內(nèi)縮醛化，非對(duì)映選擇性≥44:1，克級(jí)反應(yīng)收率 92%；常壓氫化脫芐基，粗品直接用于后續(xù)反應(yīng)，四步總收率 78%，全程無(wú)純化步驟。

A環(huán)的一鍋法區(qū)域選擇性環(huán)化

A環(huán)吡啶酮骨架采用1,4-加成、鎂鹽介導(dǎo)環(huán)化一鍋法得到，以 (2E/Z)-2-(乙氧亞甲基)-3 - 氧代丁二酸二乙酯為親電試劑，與胺 16 完成 1,4-加成，單一幾何異構(gòu)體選擇性生成；篩選MgBr??OEt?為路易斯酸、3 當(dāng)量吡啶為堿，規(guī)避強(qiáng)堿導(dǎo)致的 5-exo 副環(huán)化，目標(biāo)酯中間體18 的HPLC面積占比達(dá)94%，分離收率95%；以 MgCl?替代 MgBr??OEt?，經(jīng)皂化直接得到高純度羧酸中間體 19，三步收率 53%~72%。該步驟通過(guò)試劑篩選實(shí)現(xiàn)區(qū)域選擇性精準(zhǔn)控制，摒棄了傳統(tǒng)路線(xiàn)的多次色譜純化，適配工業(yè)化連續(xù)生產(chǎn)。

酰胺偶聯(lián)與鹽形成

終步酰胺化有兩條工業(yè)化可選路徑，酯氨解路徑：中間體18與2,4-二氟芐胺在甲苯/乙酸體系中加熱氨解，直接成度魯特韋鈉鹽，收率 70%，HPLC 純度 99.7%，試劑成本極低；羧酸偶聯(lián)路徑：以 CDI 為縮合劑活化羧酸 19，溫和條件下完成酰胺化，收率 94%，HPLC 純度 99.9%，適用于高純度原料藥生產(chǎn)。兩條路徑均無(wú)需水相后處理，通過(guò)乙醇重結(jié)晶即可達(dá)標(biāo)，滿(mǎn)足GMP 生產(chǎn)要求[1]。

圖二 度魯特韋鈉鹽的合成

參考文獻(xiàn)

[1] Dietz J P, Lucas T, et al. Six-Step Gram-Scale Synthesis of the Human Immunodeficiency Virus Integrase Inhibitor Dolutegravir Sodium[J]. Organic Process Research & Development, 2021, 25(9): 1898-1910.