背景技術

富馬酸福莫特羅(formoterol fumarate)，化學名:(R*,R*)-(±)-N-[2-羥基-5-[1-羥基-2-[[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯基]甲酰胺富馬酸二水合物，是日本山之內(nèi)公司研制開發(fā)的第三代β2腎上腺素受體激動劑類平喘藥物，1988年3月在日本上市，可用于緩解由支氣管哮喘、急慢性支氣管炎、喘息性支氣管炎、肺氣腫等疾病引起的呼吸困難等癥狀，尤其適用于夜間哮喘急性發(fā)作，是一種高效、高選擇性、長效且有顯著抗炎作用的β₂受體激動劑。

富馬酸福莫特羅合成的相關報道較多，基本上都是通過4-芐氧基-3-硝基苯基環(huán)乙烷與N-(4-甲氧基苯基-2-甲基乙基)芐胺兩個中間體偶聯(lián)、再經(jīng)過硝基還原、甲?；?、去保護、與富馬酸成鹽最終得到富馬酸福莫特羅。但是普遍存在產(chǎn)率不高、個別步驟條件苛刻等問題。在參考有關文獻的基礎上，本文設計了一條完整的合成路線，并對工藝進行了優(yōu)化和改進，為富馬酸福莫特羅的工業(yè)化生產(chǎn)提供實驗基礎。

合成方法

1、4-芐氧基-3-硝基苯乙酮(1)的合成

在氮氣保護下，向帶有回流冷凝管的500mL四口瓶中依次加入50g(276.2mmol)4-羥基-3-硝基苯乙酮、38.3g(303.9mmol)氯芐、4.15g(27.7mmol)碘化鈉、38.05g(275.9mmol)碳酸鉀、5.5g(17.1mmol)四丁基溴化銨、160mL水和80mL氯仿，溶液呈棕紅色?；亓鞣磻?h，TLC監(jiān)測原料反應完全。反應液冷卻至室溫，抽濾，濾液作為下次母液，濾餅先用水洗，再用二氯甲烷抽洗，干燥得到61.2g黃色固體，收率81.7%。

2、4-芐氧基-3-硝基溴代苯乙酮(2)的合成 

向250mL四口瓶中加入10g(36.8mmol)中間體1和10mL氯仿，緩慢通入氮氣，室溫滴加6.4g溴的20mL氯仿溶液，滴畢，繼續(xù)反應10h，在此過程中產(chǎn)物不斷析出。抽濾，濾餅用環(huán)己烷沖洗，干燥得到10.0g白色固體，收率77.5%。

3、1-(4-芐氧基-3-硝基)苯基環(huán)氧乙烷(3)的合成

向100mL四口瓶中加入1.00g(2.87mmol)中間體2，0.074g(1.95mmol)NaBH₄、0.74g(5.36mmol)K₂CO₃和30mL甲醇，室溫反應2h，TLC監(jiān)測原料完全反應，濃縮反應液，得到淡黃色固體2.18g，加入30mL二氯甲烷溶解，再加入20mL(1mol/L)鹽酸，攪拌15min，靜置分液，上層水相用20mL二氯甲烷萃取，有機相用水洗，合并有機相，無水硫酸鎂干燥，過濾、濃縮濾液體積至約5mL， 加入20mL石油醚，有少量白色固體析出，然后濃縮至干，得到0.712g白色粉末狀固體，收率為90.7%。

4、N-(4-甲氧基苯基-2-甲基乙基)芐胺(4)的合成

向250mL四口瓶中加入7.76g(36.6mmol)三乙酰氧基硼氫化鈉、25mL 1，2-二氯乙烷，冰浴-3~0℃下攪拌，滴加5.00g (30.5mmol)對甲氧基苯基丙酮、3.59g(33.5mmol)芐胺的25mL 1，2-二氯乙烷溶液。滴畢，室溫反應8h，TLC監(jiān)測原料完全反應，將反應液濃縮，得到38.6g黃色膠狀液體，加入100mL二氯甲烷溶解，然后加入150mL飽和碳酸鈉水溶液，攪拌2h，靜置分液，水相用10mL二氯甲烷萃取，用去離子水(150mL×3)洗有機相，分液，合并有機相，無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到14.5g紅棕色油狀物，收率93.2%。

5、中間體5的合成

采用微波反應器向50mL燒瓶中加入0.446g(1.646mmol)中間體3、0.420g(1.646mmol)中間體4，設定功率為400W，反應時間為10min。TLC監(jiān)測原料完全反應，反應液冷卻至室溫，得到0.865g紅棕色膠狀固態(tài)體粗品，直接用于下步反應。 

6、中間體6的合成

向250mL四口瓶中加入6.10g(11.59mmol)中間體5、7.50g (134.10mmol)活化后的還原鐵粉，然后加入15mL氯仿、50mL甲醇和15mL 1mol/L鹽酸，攪拌，加熱回流反應5h，TLC監(jiān)測原料完全反應。 冷卻至室溫，抽濾，用10mL二氯甲烷沖洗濾餅，將濾液倒入燒杯中，再依次加入70mL二氯甲烷、200mL 1mol/L氫氧化鈉水溶液，攪拌1h，靜置，水相為墨綠色，有機相為紅棕色，抽濾，用去離子水(150mL×3)洗有機相，分液，無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，得到4.97g黑紅色油狀物，收率86.4%。

7、中間體7的合成

向100mL四口瓶中加入15mL氯仿、0.65g(1.31mmol)中間體6、0.35g (7.61mmol)甲酸和0.54g(5.29mmol)醋酸酐。室溫攪拌4h，待反應完畢后，將反應液濃縮得到1.51g紅棕色液體；加入30mL甲醇、3.0g碳酸鈉和2mL水的板結固體物，室溫攪拌5h，反應液由紅棕色變?yōu)辄S色，TLC監(jiān)測原料完全反應，過濾， 得到黃色濾液。將濾液濃縮，向其中加入50mL水和50mL二氯甲烷后攪拌，靜置，分液，用去離子水(50mL×3)洗有機相，無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，得到0.54g紅棕色膠狀物，收率78.7%。

8、福莫特羅的合成

向100mL高壓反應釜 中依次加入2.00g(3.81mmol)中間體7、0.316g 10%Pd/C和30mL無水甲醇。通入氮氣置換釜內(nèi)氣體3次，確保排盡反應釜內(nèi)的空氣。通入氫氣置換釜內(nèi)氣體3次，確保反應釜內(nèi)充滿氫氣，通氫至0.2MPa。室溫下開動攪拌12h，直至壓力不 變，保持30min。將反應液抽濾，濃縮得到淡黃色泡狀固體1.20g，收率91.6%。

9、富馬酸福莫特羅二水合物的合成

向100mL單口瓶中加入0.13g(0.377mmol)福莫特羅、10mL 95%乙醇，然后加入0.02g(0.181mmol)富馬酸的10mL異丙醇溶液，室溫攪拌2h，反應液為淡黃色，TLC監(jiān)測原料完全反應。將反應液濃縮，加入2mL乙醇溶解油狀物，滴加約10mL石油醚，反應液變渾濁，逐漸有少量淺黃色固體析出，放入冰箱冷藏2h，抽濾，得富馬酸福莫特羅二水合物0.042g為淡黃色泡狀固體，收率22.4%，熔點85~87℃。

參考文獻

[1]趙冬梅,郭秋明,張雅芳,等. 富馬酸福莫特羅的合成路線圖解[J]. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2001(7):335-336. 

[2]呂海軍,靳根根,劉磊等.富馬酸福莫特羅的合成工藝研究[J].化學通報,2019,82(02):133-137.