概述

富馬酸福莫特羅二水合物即(R*,R*)-(± )-N-[2-羥基-5-[1-羥基-2-[[2-(4-甲氧基苯基 )-1-甲基乙基 ]氨基 ]乙基 ]苯基 ]甲酰胺富馬酸二水合物，也可簡(jiǎn)稱為富馬酸福莫特羅，是日本山之內(nèi)公司研制開(kāi)發(fā)的第三代β2腎上腺素受體激動(dòng)劑類平喘藥物。該藥物出現(xiàn)時(shí)間較早，早在1988年3月便已經(jīng)在日本上市，主要用于治療支氣管哮喘，急慢性支氣管炎，喘息性支氣管炎，肺氣腫等疾病引起的呼吸困難等癥狀，尤其適用于夜間哮喘急性發(fā)作，平喘作用強(qiáng)大而持久，是一種高效，高選擇性，長(zhǎng)效且有顯著抗炎作用的β2受體 激動(dòng)劑[1-2]。

常溫常壓下，富馬酸福莫特羅二水合物的外觀形狀為白色固體粉末，實(shí)驗(yàn)測(cè)得部分物化數(shù)據(jù)如下：熔點(diǎn)為116-120℃，沸點(diǎn)為603.2℃ at 760 mmHg，閃點(diǎn)為318.6℃。

合成方法

富馬酸福莫特羅二水合物的作用成分為富馬酸福莫特羅，文獻(xiàn)報(bào)道其合成工藝如下：以4-羥基-3-硝基-苯乙酮為原料，經(jīng)芐基化、溴代、還原、環(huán)氧化四步反應(yīng)得到重要中間體4-芐氧基-3-硝基苯基環(huán)氧乙烷(3)。在制備中間體3時(shí)，采用一鍋法簡(jiǎn)化反應(yīng)步驟，同時(shí)在反應(yīng)中加入了縛酸劑碳酸鉀加快反應(yīng)速率并提高了收率。此外，以對(duì)甲氧基苯基丙酮為原料，經(jīng)過(guò)還原胺化反應(yīng)一步生成另一個(gè)重要中間體1-(4-甲氧基苯基-2-甲基乙基)芐胺(4)。中間體3和4經(jīng)偶合生成化合物5，在制備5時(shí)，采用微波合成，大大縮短了反應(yīng)時(shí)間。中間體5再經(jīng)硝基還原、甲酰化、去保護(hù)、成鹽即可得到富馬酸福莫特羅。上述工藝操作簡(jiǎn)單，適合工業(yè)化生產(chǎn)，總收率達(dá)7.46%[3]。

應(yīng)用

文獻(xiàn)報(bào)道了一種用于治療慢性阻塞性肺病(COPD)，支氣管哮喘的藥物組合物及其制備方法。該藥物組合物含有活性成分和藥學(xué)上可接受的載體，其中所述活性成分包括富馬酸福莫特羅二水合物，布地奈德和噻托溴銨一水合物，三者在藥物組合物中的重量百分比依次分別為0.001%-0.4%，0.02%-4%，0.005%-0.8%。該藥物組合物的干粉形式，供患者吸入治療，干粉吸入劑的特點(diǎn)明顯優(yōu)于噴霧劑和氣霧劑，攜帶方便，易于操作。此外，干粉形式的藥物在室溫下具有更好的穩(wěn)定性，不易受微生物的污染，而且其最顯著的進(jìn)步是靠患者的自主呼吸使藥物粉末同步進(jìn)入呼吸道，可達(dá)到肺部定位給藥的目的，不存在給藥協(xié)同配合困難[4]。

此外，醫(yī)藥治療領(lǐng)域還公開(kāi)了一種治療狼瘡性腎炎的藥物。該藥物由以下原料組成：六甲基二硅胺烷1-5份，丙三醇11-19份，富馬酸福莫特羅二水合物13-21份，紫蘇醇8-16份。將丙三醇與富馬酸福莫特羅二水合物混合研磨，然后加入去離子水，加熱至75℃并在該溫度下攪拌處理，制得混合物A；將六甲基二硅胺烷置入混合物A中，然后在88℃的溫度下密封攪拌處理，再加入紫蘇醇，然后在63℃的溫度下超聲處理15min，然后在75℃的溫度下攪拌至干，制粒即得。該發(fā)明的藥物治療狼瘡性腎炎療效更為顯著，同時(shí)有利于激素的減量，減少治療過(guò)程中的并發(fā)癥，且療效鞏固，療效顯著，療效確切，療效穩(wěn)定，使用安全方便，且無(wú)任何毒副作用，愈后不再?gòu)?fù)發(fā)，價(jià)格低廉，值得臨床推廣[5]。

有關(guān)研究

為了對(duì)更加了解富馬酸福莫特羅二水合物的物質(zhì)特性，研究人員對(duì)富馬酸福莫特羅無(wú)定型含量的動(dòng)態(tài)蒸汽吸附進(jìn)行了深入分析。相應(yīng)研究包括以下步驟：

步驟一：采用動(dòng)態(tài)蒸汽吸附儀分別測(cè)定富馬酸福莫特羅無(wú)定型與富馬酸福莫特羅二水合物晶型的動(dòng)態(tài)蒸汽吸附曲線；

步驟二：按照不同質(zhì)量比混合富馬酸福莫特羅無(wú)定型與富馬酸福莫特羅二水合物晶型，測(cè)定其動(dòng)態(tài)蒸汽吸附曲線；

步驟三：根據(jù)步驟二中的混合樣品在蒸汽中轉(zhuǎn)晶后的重量增值W，計(jì)算富馬酸福莫特羅無(wú)定型含量C。

上述動(dòng)態(tài)蒸汽吸附分析方法能夠用于準(zhǔn)確，有效，定量檢測(cè)富馬酸福莫特羅無(wú)定型的含量，從而為富馬酸福莫特羅干粉吸入劑提供良好的質(zhì)量保證，對(duì)藥物生產(chǎn)具有重要意義[6]。

參考文獻(xiàn)

[1]趙冬梅,郭秋明,張雅芳,等.富馬酸福莫特羅的合成路線圖解[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志, 2001, 32(7):2.DOI:CNKI:SUN:ZHOU.0.2001-07-026.

[2]舒斌,蔡鳴,張玉堂,et al.富馬酸福莫特羅吸入溶液家兔呼吸道刺激性及豚鼠全身主動(dòng)過(guò)敏試驗(yàn)研究[C]//中國(guó)毒理學(xué)會(huì)藥物毒理與安全性評(píng)價(jià)學(xué)術(shù)大會(huì)(2019年)暨粵港澳大灣區(qū)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)第一屆高峰論壇.0.

[3]呂海軍,靳根根,劉磊,等.富馬酸福莫特羅的合成工藝研究[J].化學(xué)通報(bào), 2019.DOI:CNKI:SUN:HXTB.0.2019-02-006.

[4]賴克方,黎星術(shù),黃玲,等.用于copd,哮喘治療的吸入藥物組合物及其制備方法:CN 201410790703[P].

[5]不公告發(fā)明人.一種治療狼瘡性腎炎的藥物:CN201611238554.0[P].

[6]盧望丁,譚中華,王然,等.一種富馬酸福莫特羅無(wú)定型含量的動(dòng)態(tài)蒸汽吸附分析方法:CN201811626396.5[P].