背景及概述[1]
常山（DichroafebrifugaLour.）為虎耳草科植物常山的干燥根，民間主要用于治療瘧疾?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》中記載常山具有引吐、殺蟲、抗瘧疾、解熱等功效。常山堿（Febrifugine）是常山的有效組分之一，包括α、β、γ三種，三者互為異構體，現(xiàn)代研究證實γ-常山堿和β-常山堿其實是同一種物質，是用不同溶劑結晶出的不同熔點的產(chǎn)物。過去有關常山堿的提取純化、理化性質、常山藥材鑒別以及抗瘧疾、退熱、催吐、降壓等研究已有報道。近年來，常山堿的相關研究仍然受到國內外學者的重視，如常山堿的結構修飾、化學合成以及抗腫瘤、抗球蟲、抗瘢痕等。
結構
代謝[2]
用甲基橙法并結合反流分布法，測定常山乙素在大鼠體內的吸收、分布和排泄。這些結果表示常山乙素口服后在胃腸道消失很快，1小時已消失40％，但4小時仍有30％存在。服藥后大鼠都出現(xiàn)精神抑制和致瀉癥狀。一鼠在給常山乙素7.5毫克后不到4小時已死亡?？梢姵Ｉ揭宜卦谖改c道能很好地吸收。常山乙素靜脈注射后很快離開血液，其分布以腎最高，心、肝、肌肉、脂肪及脾次之。但血中水平很低，給藥后1小時平均每毫升血只含2微克。常山乙素進入體內后，只16％左右以原形由尿排出體外，糞中只有極少量，而膽汁中幾乎沒有。
應用[2-3]
1.抗腫瘤活性
腫瘤是一種嚴重威脅人類和動物健康甚至危及生命的疾病。研究表明，常山堿對小鼠腹水癌細胞作用一段時間后，癌細胞的死亡率可達80%以上。常山酮（Halofuginone）對Lewis肺癌具有顯著的放療增敏效果，聯(lián)合放療不但可以抑制原位腫瘤的生長，而且能夠抑制肝肺轉移。常山酮的抗癌機理是抑制了膠原過度產(chǎn)生，進而抑制腫瘤血管生成、細胞繁殖和遷移等。目前，國外有關機構正在開展應用常山酮治療包括膀胱、前列腺、乳腺、皮膚和肺部腫瘤在內的多種癌癥的臨床研究。
2. 抗球蟲活性
雞球蟲病是一種全球流行、無季節(jié)性、高發(fā)病率和高死亡率的寄生蟲病。常山酮是常山堿的鹵代衍生物，對多種動物球蟲病有良好的抑殺活性，其作用機理是對球蟲子孢子、第l代裂殖體和第2代裂殖體有明顯的抑制作用。然而，常山酮作為一種化學合成藥，國外只有法國一家公司生產(chǎn)（商品名為速丹），國內目前尚無常山酮工業(yè)化的報道，產(chǎn)品主要依靠進口，價格昂貴。常山或含有常山的復方具有良好的抗球蟲效果，研究證實常山堿是其中主要抗蟲成分。純度為0.24%的常山堿按照0.05g/kg飼料添加給藥對人工感染雞柔嫩艾美爾球蟲（E.tenella）具有良好的治療效果，抗球蟲指數(shù)為169.01。毒理學試驗表明，常山堿粗提物毒性較低，臨床用藥比較安全。常山堿還可顯著促進小鼠脾淋巴細胞增殖和NO的分泌。另外，有學者對常山堿結構進行改造，獲得8個含甲氧基、有良好抗球蟲活性的常山堿衍生物。
3. 抗瘢痕活性
瘢痕是皮膚損傷后異常愈合所形成的一類臨床常見疾病，嚴重影響患者美觀、功能活動和生活質量。常山酮可以預防肝纖維化、肺纖維化、硬皮病等以Ⅰ型膠原合成過多為特征的疾病。研究表明，常山酮的抗瘢痕機理是抑制了人瘢痕成纖維細胞的Ⅰ型膠原合成，從而對傷口愈合和瘢痕形成有明顯的抑制作用。試驗發(fā)現(xiàn)，每天注射40mg/kg劑量的常山酮，可以明顯縮小試驗動物傷口的面積和縮短傷口愈合的時間。
4. 抗瘧疾活性
常山堿具有良好的抗瘧疾活性，但因其毒性大、催吐性強而限制了在人醫(yī)臨床中的應用。目前，常山堿的抗瘧作用仍被人們重視，通過結構修飾和化學合成獲得高效低毒的常山堿衍生物是未來的研究方向。研究表明，常山堿經(jīng)過化學修飾后，得到一系列具有良好抗瘧活性的衍生物；構效關系分析發(fā)現(xiàn)，在喹唑酮環(huán)的5、6、7和8位上加入Cl和Br，既可保持化合物的抗瘧活性，又可降低化合物的細胞毒性，而改變哌啶環(huán)則會使抗瘧活性降低。另外，有學者從直鏈修飾著手，合成出一系列常山堿類似物，體內外試驗證實其具有良好的抗惡性瘧原蟲和抗伯氏瘧原蟲效果。有研究開發(fā)了一種復方抗瘧組合物，所述復方抗瘧醇質體凝膠膏劑由凝膠膏基質、青蒿琥酯醇質體、常山乙素醇質體、背襯和防粘層組成。本發(fā)明利用醇質體的載體促滲特性，提高了抗瘧藥物的經(jīng)皮滲透性能、增強了藥物的抗瘧效果；另外，本發(fā)明醇質體凝膠膏劑的制備工藝簡單，制備過程中無需高溫加熱，且避免了有害有機溶劑的使用。
5. 免疫增強作用
有研究為了明確常山提取物和常山乙素的免疫學活性，應用MTT法測定2種藥物體外對小鼠脾T、B淋巴細胞增殖的影響。結果顯示，常山堿提取物質量濃度達到200mg/L時顯著抑制了小鼠脾淋巴細胞的增殖(P<0.05)；質量濃度在10mg/L時對ConA誘導T淋巴細胞增殖有顯著的促進作用(P<0.05)；質量濃度在10～200mg/L對LPS誘導B淋巴細胞增殖有一定的促進作用(P>0.05)。常山乙素質量濃度達到0.1mg/L時顯著抑制了小鼠脾淋巴細胞的增殖(P<0.05)；質量濃度在0.001～0.01mg/L時對ConA誘導T淋巴細胞增殖有一定的促進作用(P>0.05)，質量濃度在0.0001mg/L時具有顯著的促進作用(P<0.05)；質量濃度在0.0001～0.005mg/L對LPS誘導B淋巴細胞增殖有一定的促進作用(P>0.05)。結果表明，常山提取物和常山乙素具有良好的免疫增強活性。
制備[4]
以乙酰呋喃為起始原料，與氨水在高溫高壓下反應生成4，羥基的甲基化試劑為三甲基苯基氯化銨，因為5與副產(chǎn)物N，N一二甲基苯胺的沸點相近，無法通過減壓蒸餾純化，采用將5轉變成不溶性的CdC12絡合物，再用水和乙醚洗脫，5用有機鋰和純乙醛加成后生成6，經(jīng)Pto2催化加氫，得到含反式體的7，再經(jīng)氧化得重要中間體8，溴代得關鍵中間體9，N一保護后，與合成的喹唑啉酮對接得到常山堿的鹽酸鹽.其合成路線共10步，總收率2.1％
主要參考資料
[1] 常山堿及其衍生物藥理學活性研究進展
[2] 常山乙素在大白鼠體內的吸收、分布和排泄
[3] CN201410437416.X復方抗瘧組合物
[4] 常山堿和異常山堿的合成研究進展