背景技術(shù)

阿達(dá)帕林(Adapalene)是一種萘甲酸衍生物，屬第三代維A酸類藥物，化學(xué)名為6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸，系由法國(guó)高德美制藥公司開(kāi)發(fā)的抗粉刺藥物，目前文獻(xiàn)報(bào)道的阿達(dá)帕林的合成方法，其步驟是以1-金剛醇和4-溴苯酚為原料經(jīng)過(guò)付-克反應(yīng)、酚羥基甲基化和有機(jī)鋅反應(yīng)得到的2-(1-金剛烷基)-4-溴苯甲醚，再與6-溴-2-萘甲酸甲酯經(jīng)偶聯(lián)、皂化反應(yīng)制得。

6-溴-2-萘甲酸甲酯是合成阿達(dá)帕林的重要中間體?，F(xiàn)有技術(shù)中，6-溴-2-萘甲酸甲酯是由6-溴-2-萘甲酸酯化得到，而6-溴-2-萘甲酸由6-溴-2-取代萘氧化得到，該過(guò)程中需要用到如重鉻酸鉀、濃硫酸、濃硝酸、高錳酸鉀等強(qiáng)氧化劑，容易產(chǎn)生污染排放，而且整體工藝產(chǎn)率不高。

制備方法

1)將2-萘甲酸與甲醇混勻，加入催化劑，攪拌并通入氬氣，控制壓力為6個(gè)大氣壓，控制溫度至150℃，維持60min；開(kāi)始滴加溴化鈉和苯磺酸的混合水溶液，當(dāng)?shù)渭芋w積達(dá)到該溶液體積的8%時(shí)，開(kāi)始滴加次溴酸鈉水溶液；控制兩種溶液滴速相同，總的滴加時(shí)間為110min；滴加結(jié)束后，體系升溫至170℃，升壓至15個(gè)大氣壓繼續(xù)反應(yīng)6h結(jié)束。

催化劑采用以下方法得到：將納米二氧化鈦和納米二氧化硅研磨均勻，用質(zhì)量濃度為8%的鹽酸浸泡5h，經(jīng)過(guò)濾、水洗、晾干后，在300℃下烘干得到。

溴化鈉與苯磺酸的摩爾比為1:2.12；2-萘甲酸與溴化鈉的摩爾比為1:1.3；溴化鈉與次溴酸鈉的摩爾比為1:0.98；溴化鈉與次溴酸鈉的摩爾濃度均為2.0mol/L。

2)趁熱濾除去固體，加入到濾液4倍重量的冰水中，經(jīng)氯仿萃取、無(wú)水硫酸干燥和濃縮蒸除溶劑后得產(chǎn)物6-溴-2-萘甲酸甲酯。摩爾產(chǎn)率98.3%，GC純度98.6%。

參考文獻(xiàn)

[1]深圳市第二人民醫(yī)院. 阿達(dá)帕林中間體6-溴-2-萘甲酸酯的合成方法:CN201811413779.4[P]. 2019-03-08.