介紹
6-溴-2-萘甲酸甲酯作為萘環(huán)類雙官能團有機中間體，其萘環(huán)骨架賦予分子良好的脂溶性與生物相容性，6位溴原子可高效參與多種過渡金屬催化的芳基偶聯(lián)反應(yīng)，2位甲酯基則能在溫和條件下水解為羧酸或進行酯交換修飾。
圖一 6-溴-2-萘甲酸甲酯
應(yīng)用
6-溴-2-萘甲酸甲酯是CD271（6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸）合成路線中構(gòu)建聯(lián)芳基核心結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵親電試劑。在該合成路線中，首先以碳酸鋇-14C為起始原料，經(jīng)八步反應(yīng)制備得到2-(1-金剛烷基)-4-溴甲氧基苯-[苯基-U-14C]，隨后在-78℃條件下用叔丁基鋰對其進行鋰化，再與無水氯化鋅反應(yīng)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的芳基鋅試劑，此時加入6-溴-2-萘甲酸甲酯與雙二苯基膦乙烷氯化鎳催化劑，在室溫下即可發(fā)生高效的Negishi偶聯(lián)反應(yīng)，一步構(gòu)建出CD271的聯(lián)芳基骨架，生成6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基-[苯基-U-14C]]-2-萘甲酸甲酯，該偶聯(lián)步驟反應(yīng)條件溫和、副反應(yīng)少，能夠在保留放射性標(biāo)記的同時獲得較高的產(chǎn)率。
6-溴-2-萘甲酸甲酯萘環(huán)的共軛效應(yīng)使6位溴原子的電子云密度降低，更易與零價鎳催化劑發(fā)生氧化加成，而2位的甲酯基在偶聯(lián)反應(yīng)條件下保持穩(wěn)定，不會與有機鋅試劑發(fā)生副反應(yīng)，再在最后一步通過堿性水解將甲酯基轉(zhuǎn)化為羧酸，避免了羧酸在多步反應(yīng)中的保護與脫保護操作，大幅簡化了合成流程。同時，6-溴-2-萘甲酸甲酯在有機溶劑中具有良好的溶解性，能夠與反應(yīng)體系中的其他組分充分混合，保證了反應(yīng)的均相進行。
除了在CD271合成中的核心應(yīng)用，6-溴-2-萘甲酸甲酯還廣泛用于其他維甲酸類衍生物的制備，通過改變與萘環(huán)相連的芳基取代基，可以調(diào)節(jié)分子的生物活性與選擇性，能夠與各種芳基硼酸、芳基鋅試劑、芳基錫試劑發(fā)生Suzuki、Negishi、Stille等偶聯(lián)反應(yīng)，快速構(gòu)建結(jié)構(gòu)多樣的聯(lián)芳基萘甲酸衍生物庫，為藥物篩選提供豐富的化合物來源。通過偶聯(lián)反應(yīng)引入不同的功能基團后，可以合成用于有機發(fā)光二極管、有機場效應(yīng)晶體管的半導(dǎo)體材料，以及用于熒光傳感的探針分子。
放射性藥物合成
6-溴-2-萘甲酸甲酯在CD271的碳-14標(biāo)記合成中，從碳酸鋇-14C出發(fā)，經(jīng)過八步反應(yīng)最終得到目標(biāo)產(chǎn)物，總放射化學(xué)產(chǎn)率達到6%，這在多步放射性合成中屬于較高水平，其中6-溴-2-萘甲酸甲酯參與的偶聯(lián)步驟是保證總產(chǎn)率的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。此外，6-溴-2-萘甲酸甲酯的化學(xué)穩(wěn)定性使其能夠在放射性合成的各種條件下保持結(jié)構(gòu)完整，不會發(fā)生分解或同位素交換，保證了標(biāo)記產(chǎn)物的放射化學(xué)純度[1]。
合成
以6-溴-2-萘甲酸為原料，通過甲醇與濃硫酸或氯化亞砜的催化酯化反應(yīng)制備，該方法工藝成熟、產(chǎn)率高，能夠滿足大規(guī)模生產(chǎn)的需求。而6-溴-2-萘甲酸的合成則主要通過2-萘甲酸的選擇性溴化實現(xiàn)，由于萘環(huán)存在多個反應(yīng)位點，需要嚴(yán)格控制反應(yīng)溫度、溴化劑用量與反應(yīng)介質(zhì)，以獲得高選擇性的6位溴化產(chǎn)物，常用的溴化劑包括N-溴代丁二酰亞胺、液溴等，不同的溴化體系會對產(chǎn)物的區(qū)域選擇性產(chǎn)生顯著影響。
圖二 6-溴-2-萘甲酸甲酯的合成
參考文獻
[1] PILGRIM W R, NEDONCELLE P, FRIDELING J P, et al. Synthesis of carbon-14 labelled CD 271 (6-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyphenyl]-2-naphthoic acid) a potential new agent for dermatology[J]. Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, 1991, 29(7): 841-847.