背景技術(shù)

硫酸胍基丁胺(III)，又名1-(4-氨丁基)胍硫酸鹽，英文名Agmatine sulfate。

胍基丁胺是左旋精氨酸脫羧酶(L-ADC)催化精氨酸脫羧基的產(chǎn)物，是一種神經(jīng)遞質(zhì)，在哺乳動(dòng)物體內(nèi)的大部分器官和組織內(nèi)均有分布，其含量呈器官特異性。研究資料表明，胍基丁胺有降血糖、降血壓、利尿、抗炎、抗抑郁、抑制細(xì)胞增生等生物活性，特別是對(duì)N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體的拮抗作用較強(qiáng)而持久，具有對(duì)動(dòng)物嗎啡依賴性的戒斷作用，是一種極具開(kāi)發(fā)價(jià)值的戒毒類藥物。作為胍基丁胺的藥用硫酸鹽，硫酸胍基丁胺的市場(chǎng)運(yùn)用前景廣闊。

在現(xiàn)有技術(shù)中，硫酸胍基丁胺的化學(xué)合成方法是用1，4-丁二胺(I)和S-甲基異硫脲(II’)反應(yīng)制得。例如：中國(guó)公開(kāi)專利CN1834085A和CN101121677均報(bào)道了用1，4-丁二胺和S-甲基異硫脲反應(yīng)，得到硫酸胍基丁胺。但該方法的不足之處是：(1)反應(yīng)收率低(40％左右)；(2)反應(yīng)易產(chǎn)生“三廢”，特別是產(chǎn)生的烷基硫醇?xì)馕峨y聞，易對(duì)環(huán)境造成污染，不利于勞動(dòng)保護(hù)，更不符合節(jié)能減排的產(chǎn)業(yè)政策。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題在于提供一種操作簡(jiǎn)便、生產(chǎn)成本低、反應(yīng)收率較高、基本無(wú)“三廢”排放的清潔合成硫酸胍基丁胺的方法。

為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

一種結(jié)構(gòu)如式(III)所示的硫酸胍基丁胺的合成方法，包括如下步驟：在反應(yīng)溶劑中，結(jié)構(gòu)如式(I)所示的1，4-丁二胺和結(jié)構(gòu)如式(II)所示的O-甲基異脲硫酸鹽在-20～100℃的條件下進(jìn)行縮合反應(yīng)，TLC檢測(cè)反應(yīng)至終點(diǎn)，將反應(yīng)液抽濾，向所得濾液中滴加硫酸的醇溶液，將濾液的pH值調(diào)至7.0以下，濃縮至干，殘留物進(jìn)行重結(jié)晶，得到硫酸胍基丁胺；所述的反應(yīng)溶劑為水或C1～C3的醇；所述1，4-丁二胺與O-甲基異脲硫酸鹽的投料摩爾比為1∶1～2.0；所述反應(yīng)溶劑的體積用量以O(shè)-甲基異脲硫酸鹽的質(zhì)量計(jì)為4～20ml/g；

本發(fā)明所述的反應(yīng)溶劑優(yōu)選為水、甲醇或乙醇，更優(yōu)選水或乙醇，最優(yōu)選為水。

本發(fā)明所述的縮合反應(yīng)優(yōu)選在0～40℃的溫度條件下進(jìn)行。本發(fā)明所述的縮合反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間通過(guò)TLC檢測(cè)控制。

本發(fā)明采用硫酸的醇溶液來(lái)調(diào)節(jié)濾液的pH，更有利于后續(xù)的濃縮除去溶劑。本發(fā)明推薦使用硫酸的甲醇溶液或硫酸的乙醇溶液，一般可使用質(zhì)量濃度為10～25％的硫酸的乙醇溶液。

本發(fā)明優(yōu)選所述1，4-丁二胺與O-甲基異脲硫酸鹽的投料摩爾比為1∶1～1.4，更優(yōu)選為1∶1.1～1.4。

本發(fā)明所述反應(yīng)溶劑的體積用量以O(shè)-甲基異脲硫酸鹽的質(zhì)量計(jì)優(yōu)選為5～10ml/g。

本發(fā)明所述重結(jié)晶所用溶劑可選自下列一種或任意幾種的組合：水、甲醇、乙醇。進(jìn)一步，重結(jié)晶溶劑優(yōu)選水與甲醇或乙醇的混合溶液，更優(yōu)選水與甲醇或乙醇的混合體積比為30～70％∶70～30％，更進(jìn)一步優(yōu)選體積比為40～60％∶60～40％。再進(jìn)一步，本發(fā)明最優(yōu)選體積比為40～60％∶60～40％的水與乙醇的混合溶液作為重結(jié)晶溶劑。

本發(fā)明的反應(yīng)原料1，4-丁二胺可通過(guò)現(xiàn)有技術(shù)進(jìn)行制備，比如可通過(guò)如下方法進(jìn)行制備：將1，4-丁二胺鹽酸鹽和氫氧化鈉或氫氧化鉀溶于一定量的水中，50～180℃條件下進(jìn)行減壓蒸餾，收集1，4-丁二胺餾分。故所述的硫酸胍基丁胺可通過(guò)如下合成路線進(jìn)行合成：

本發(fā)明與現(xiàn)有硫酸胍基丁胺的制備方法相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)：(1)工藝條件簡(jiǎn)便、合理，反應(yīng)條件溫和、易控，便于工業(yè)化生產(chǎn)；(2)反應(yīng)收率有一定幅度的提高，樣品的純度也較好；(3)采用O-甲基異脲硫酸鹽作為胍基化試劑，避免產(chǎn)生有毒、氣味難聞、易造成環(huán)境污染的烷基硫醇，從根本上消除了傳統(tǒng)工藝“三廢”污染嚴(yán)重等問(wèn)題。因此，本發(fā)明操作簡(jiǎn)單安全，反應(yīng)收率較高，生產(chǎn)成本低，基本無(wú)“三廢”排放，具有較大的實(shí)施價(jià)值和社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益。

具體實(shí)施方式

以下以具體實(shí)施例來(lái)說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于此。

稱取1，4-丁二胺鹽酸鹽3.22g(0.02mol)、NaOH 2.00g(0.05mol)，加入至250mL單口瓶中，加入水(10mL)，磁力攪拌，待固體溶解后減壓蒸餾，收集120℃的餾分，得到1，4-丁二胺，用下一步反應(yīng)。在250mL三口瓶中加入上步得到的1，4-丁二胺、O-甲基異脲硫酸鹽3.075g(0.025mol)和水20mL，然后30℃水浴磁力攪拌反應(yīng)，1小時(shí)后溶液逐漸變渾濁，有白色不溶物生成，繼續(xù)攪拌反應(yīng)，TLC檢測(cè)反應(yīng)至終點(diǎn)(3小時(shí)左右)，抽濾，濾液用質(zhì)量濃度25％的硫酸/乙醇溶液調(diào)至pH＜7，減壓濃縮至粘稠透明油狀，加入水(4mL)-乙醇(6mL)精制，0℃析晶4小時(shí)，抽濾，濾餅用10mL乙醇洗滌，真空干燥，得產(chǎn)物2.27g，收率50.1％。mp.234～236℃，1H-NMRδppm(400MHz，D2O)δ：1.61(m，2H)，2.93(t，1H)，3.14(t，1H)。

參考文獻(xiàn)：CN101717352A