阿帕魯胺(Apalutamide，JNJ-56021927，ARN-509，JNJ-927)一種雄激素抑制劑(Androgen receptor(AR)antagonists)，由強(qiáng)生公司開(kāi)發(fā)，可用于治療前列腺癌。阿帕魯胺目前處于III期臨床研究，具有良好的應(yīng)用前景。

目前阿帕魯胺的制備方法

化合物4-((1-氰基環(huán)丁基)氨基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(APAL-009)與化合物2-氰基-3-三氟甲基-5-異硫氰基吡啶(APAL-008)，在80℃微波條件下反應(yīng)20h，得到終產(chǎn)品阿帕魯胺，收率35％。該方法得到22mg級(jí)別的產(chǎn)品，但微波反應(yīng)條件不適于放大生成，不具備工業(yè)化生產(chǎn)價(jià)值。

因此，針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中所存在的缺陷，迫切需要一種原料易得、工藝簡(jiǎn)便、適合工業(yè)化生產(chǎn)、收率高、成本低的阿帕魯胺合成方法，以滿(mǎn)足市場(chǎng)需求。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明旨在提供一種阿帕魯胺的合成方法，該方法原料易得、工藝簡(jiǎn)便、收率高、成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

阿帕魯胺的合成方法，步驟包括：

惰性氣體保護(hù)下，有機(jī)溶劑中，1-((3-氟-4-(甲基氨甲?；?苯基)氨基)環(huán)丁烷-1-羧酸酯與2-氰基-3-三氟甲基-5-異硫氰基吡啶發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)，得到阿帕魯胺。

相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)，本方法的優(yōu)點(diǎn)在于：

(1)本發(fā)明合成方法的反應(yīng)步驟少，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)后處理簡(jiǎn)便，操作易行，避免使用氰化鈉等劇毒試劑，降低廢物排放，環(huán)境友好，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

(2)本發(fā)明合成方法以2-氟-4-溴-N-甲基苯甲胺酰胺、1-氨基環(huán)丁基羧酸鹽酸鹽、2-氰基-3-三氟甲基-5-異硫氰基吡啶等為原料，具有原料易得、成本降低等優(yōu)點(diǎn)。

(3)本發(fā)明合成方法采用匯聚式合成策略，1-((3-氟-4-(甲基氨甲?；?苯基)氨基)環(huán)丁烷-1-羧酸的合成收率超過(guò)70％，純度為97.2％以上；1-((3-氟-4-(甲基氨甲?；?苯基)氨基)環(huán)丁烷-1-羧酸酯的合成收率超過(guò)83％，純度為97.8％以上；阿帕魯胺的合成收率超過(guò)68％，純度為98.1％以上；本發(fā)明方法可以提高各反應(yīng)步驟的收率和總收率，及各反應(yīng)步驟的合成純度，同時(shí)降低合成風(fēng)險(xiǎn)，更利于工業(yè)化放大生產(chǎn)，應(yīng)用前景良好。