介紹

2,3,4,6-O-四特戊酰基-ALPHA-D-溴代吡喃葡萄糖，英文名稱為2,3,4,6-TETRA-O-PIVALOYL-ALPHA-D-GLUCOPYRANOSYL BROMIDE，分子式為C26H43BrO9。它是一種用于制備藥物的中間體，具體來說，它可以用于制備卡格列凈。卡格列凈是一種被FDA批準(zhǔn)的SGLT2抑制劑藥物，它可以通過將葡萄糖分解后通過腎臟排出體外的方式來降低血糖，主要用于治療成人2型糖尿病。

圖一 2,3,4,6-O-四特戊?；?ALPHA-D-溴代吡喃葡萄糖

合成

2,3,4,6-O-四特戊?；?ALPHA-D-溴代吡喃葡萄糖有很多種合成方法，介紹以下兩種由（2R，3R，4S，5R，6R）-6-（新戊酰氧基甲基）四氫-2H-吡喃-2，3，4，5-四?；模?，2-二甲基丙酸酯）和溴化鋅為主要原料的合成方法；

在20L四頸反應(yīng)燒瓶中，加入N2，750 g五乙酸三胺、二氯甲烷和溴化鋅，攪拌均勻。將反應(yīng)溶液冷卻至10℃，滴加三甲基溴硅烷和二氯甲烷的混合物，1.5小時(shí)滴加完成。控制溫度20-25，將反應(yīng)攪拌1.5小時(shí)。HPLC至反應(yīng)結(jié)束。過濾出溴化鋅，得到黃色透明液體。冷卻至0°C，滴加碳酸氫鈉水溶液，監(jiān)控pH值為7-8。有機(jī)層在無水Na2SO4洗滌并過濾。減壓濃縮有機(jī)層，得到700克淡黃色固體，純度88%。異丙醇獲得599.7克產(chǎn)物2,3,4,6-O-四特戊酰基-ALPHA-D-溴代吡喃葡萄糖，收率83%，純度97.5%?？偸章蕿?8.06%。

在氮?dú)庀聦ⅲ?R，3R，4S，5R，6R）-6-（新戊酰氧基甲基）四氫-2H-吡喃-2，3，4，5-四?；模?，2-二甲基丙酸酯）（10.0克，16.65毫摩爾）溶解在無水二氯甲烷（100毫升）中，并在室溫下攪拌5分鐘。然后向混合物中加入溴化鋅（0.76克，3.33毫摩爾），所得黃色溶液在室溫下攪拌5分鐘。然后在約15-20分鐘內(nèi)向混合物中加入用二氯甲烷（10 mL）稀釋的TMS溴化物（10.2 g，66.58 mmol），所得混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。過濾所得混合物以除去固體，將濾液冷卻至0℃，然后向冷卻的濾液中加入碳酸氫鈉溶液（132 g溶于120 mL水中）至最終pH值為7-8。分離所得相，用水（120 mL）洗滌有機(jī)層，并將合并的水層蒸發(fā)至小體積。向所得殘余物中加入IPA（39.3克），并將混合物加熱至溶解。將所得混合物冷卻至0℃，形成白色晶體，將其過濾并在室溫下真空干燥過夜，得到2,3,4,6-O-四特戊?；?ALPHA-D-溴代吡喃葡萄糖。

圖二 2,3,4,6-O-四特戊?；?ALPHA-D-溴代吡喃葡萄糖的合成

參考文獻(xiàn)

[1]薛嵩.卡格列凈的合成新工藝[P].江蘇:CN103980263A,2014-08-13.

[2]FARINA V ,Lemaire E F S ,Houpis N I .PROCESS FOR THE PREPARATION OF COMPOUNDS USEFUL AS INHIBITORS OF SGLT2[P].US2011087017,2011-04-14.