背景及概述

(S)-4-乙基-4-羥基-7,8-二氫-1H-吡喃O[3,4-F]吲哚嗪-3,6,10(4H)-酮的分子式C13H13NO5，分子量263.25，熔點(diǎn)183-185℃，沸點(diǎn)666.6±55.0°C，密度 1.50±0.1g/cm3，儲存條件2-8°C。是合成依喜替康及其衍生物的片段。

應(yīng)用研究

(S)-4-乙基-4-羥基-7,8-二氫-1H-吡喃O[3,4-F]吲哚嗪-3,6,10(4H)-酮是合成依立替康和喜樹堿類似物的關(guān)鍵中間體。

喜樹堿是一種五環(huán)的生物堿，在20世紀(jì)60年代早期由Wall等人從喜樹中提取出來的。該化合物作為一種抗癌化學(xué)物質(zhì)，由于其在動物試驗(yàn)中表現(xiàn)出的對白血病及其它各種惡性腫瘤很強(qiáng)的抑制活性而很快引起人們的注意。在喜樹堿全合成中，(S)-4-乙基-4-羥基-7，8-二氫-1H-吡喃O[3，4-F]吲哚嗪-3，6，10(4H)-酮的全合成是研究重點(diǎn)。

依喜替康（Exatecan，DX-8951f）是一種水溶性的非前藥六環(huán)喜樹堿衍生物，由日本第一制藥株式會社的Ikuo Mitsui 合成。依喜替康在體內(nèi)外均表現(xiàn)出較強(qiáng)的抗腫瘤活性，并對拓?fù)洚悩?gòu)酶I 有顯著抑制作用，其抑制作用強(qiáng)于伊立替康的活性代謝產(chǎn)物SN-38。此外，它能克服P-糖蛋白介導(dǎo)的多藥耐藥，并且由于它不是前藥，因此減少了患者之間的副作用和療效差異，最后它還比現(xiàn)有喜樹堿類似物有更小的毒性。

制備

以丙酮與草酸二乙酯為起始底物，經(jīng)一系列反應(yīng)制備得到中間體A11。A11 首先被硼氫化鈉還原，又在鹽酸條件下發(fā)生分子內(nèi)親核取代，關(guān)環(huán)生成中間體A12；然后A12 被氧氣氧化，生成外消旋的α-羥基內(nèi)酯A13；中間體A13 的內(nèi)酯部分與(S)-1-苯乙胺在高溫條件下發(fā)生親核取代生成了一對非對映異構(gòu)體(S,S)-amide（A14）和(R,S)-amide（A15）；產(chǎn)率較高的A14 的羰基α 位構(gòu)型與目標(biāo)產(chǎn)物相同，在乙酸加熱條件下A14 的酰胺部分分子內(nèi)醇解再次關(guān)環(huán)生成A16，A16 的縮酮部分在甲酸加熱條件下水解恢復(fù)羰基，即可得到最終產(chǎn)物(S)-4-乙基-4-羥基-7,8-二氫-1H-吡喃O[3,4-F]吲哚嗪-3,6,10(4H)-酮。

圖1 (S)-4-乙基-4-羥基-7,8-二氫-1H-吡喃O[3,4-F]吲哚嗪-3,6,10(4H)-酮合成路線

參考文獻(xiàn)

[1] WO 91/05556. 1991.05.02: 20-42