介紹
(1R,2S)-REL-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙胺鹽酸鹽是抗血小板藥物替格瑞洛的重要中間體之一，它的英文名稱為(1R,2S)-rel-2-(3,4-Difluorophenyl)cyclopropanamine hydrochloride），分子式為C9H9F2N·HCl。替格瑞洛是由阿斯利康公司研發(fā)的一種新型、具有選擇性的抗血小板藥，該藥能可逆性地作用于血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)上的嘌呤2受體(purinoceptor2,P2)亞型P2Y12，不需要代謝激活，對(duì)二磷酸腺苷(ADP)引起的血小板聚集有明顯的抑制作用，且口服使用后起效迅速，能有效改善急性冠心病患者的癥狀。與噻吩并吡啶類藥物不同，替卡格雷對(duì)P2Y12受體是可逆抑制劑，所以對(duì)于那些需在先期進(jìn)行抗凝治療后再行手術(shù)的病人尤為適用。
圖一 (1R,2S)-REL-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙胺鹽酸鹽
合成
在(1R,2S)?(3,4?二氟苯基)環(huán)丙胺鹽酸鹽的制備中，發(fā)現(xiàn)CN104030930B中的制備方法得到的化合物純度波動(dòng)較大，且使用到了鈀試劑，提高了反應(yīng)成本，不利于大規(guī)模生產(chǎn)。
張福利[1]提供了一種(1R,2S)?(3,4?二氟苯基)環(huán)丙胺的鹽酸鹽晶型的制備方法。該方法能以高收率、高純度制備得到如式A所示的化合物的晶型，其重現(xiàn)性好，易于規(guī)?；a(chǎn)。具體步驟如下：
取1L四頸瓶中加入SM1(100g，0.52mol)，甲苯(500mL)。機(jī)械攪拌，冰浴下滴加氫氧化鈉水溶液(41.3g氫氧化鈉溶解于300mL水，1.04mol)，約30min滴畢。繼續(xù)反應(yīng)2h，HPLC監(jiān)測(cè)原料＜1％。加入飽和食鹽水(200mL)，靜置分層，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除部分溶劑，得SM2甲苯溶液。氮?dú)獗Ｗo(hù)下，2L四頸瓶中加入上述SM2甲苯溶液，叔丁醇鈉(55g，0.57mol)，機(jī)械攪拌，冰浴下緩慢滴加膦?；宜崛阴?127.95g，0.57mol)，約30min滴畢。升溫至內(nèi)溫60℃，繼續(xù)反應(yīng)14h，HPLC監(jiān)測(cè)SM2＜2％。冰浴下，加入水(500mL)進(jìn)行淬滅，靜置分層，水層用甲苯(250mL)萃取，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，減壓蒸除溶劑，得棕色油狀物SM3(118.0g，101.1％)。
圖二 (1R,2S)-REL-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙胺鹽酸鹽的合成步驟一
取350ml厚壁耐壓瓶中加入上述油狀物SM3(118.0g)，甲醇(250mL),冰浴下通氨氣至飽和，加入甲酸甲酯(37.4g，0.62mol)，甲醇鈉甲醇溶液(102.8g，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30％)，密閉加熱至60℃，反應(yīng)4h，HPLC監(jiān)測(cè)原料＜1％，將反應(yīng)液冷卻至40℃，吹掃氨氣，蒸除2/3體積甲醇，升溫至60℃，緩慢滴加水(800mL)，有固體析出，攪拌2h，自然降至室溫，攪拌1h，過濾，濾餅用水洗滌(100mL×2)，置45℃恒溫烘箱中干燥，得白色固體SM4(77.1g，收率75.1％)。
圖三 (1R,2S)-REL-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙胺鹽酸鹽的合成步驟二
四頸瓶中加入30％的氫氧化鈉水溶液(243.6g，1.80mol)，機(jī)械攪拌，次氯酸鈉水溶液(176.7g，0.66mol，有效率含量13.3％)，30℃下，分批加入SM4(60g，0.30mol)，加完繼續(xù)反應(yīng)12h，HPLC監(jiān)測(cè)原料＜2％，將反應(yīng)液冷卻至0～5℃，控溫不超過10℃，滴加濃鹽酸調(diào)p H 8～9，加入二氯甲烷(500mL)，分液，水層用二氯甲烷(200mL×2)萃取，合并有機(jī)層，水洗(200mL×2)，減壓蒸除溶劑，得黃色油狀物SM5(52.1g)，通過HPLC測(cè)定油狀物SM5中雜質(zhì)IMP.1化合物的含量為4.9％。上述制得的SM5油狀物50.0g(雜質(zhì)IMP.1化合物的含量為4.9％)，加入無水甲醇50mL溶清，滴加20％氯化氫甲醇溶液60g。升溫至T＝75℃溶清，緩慢降溫至70℃，保溫1h，緩慢降溫至60℃，保溫1h，緩慢降溫至50℃，保溫1h，T＝50℃緩慢滴加醋酸異丙酯250mL(約五小時(shí)滴加完畢，控制滴加速度)滴加完畢，T＝50℃保溫反應(yīng)1h，緩慢降溫至25?30℃保溫反應(yīng)4h，離心得白色片狀結(jié)晶固體，冰甲叔醚50mL洗滌，烘干，稱重得化合物A的晶型58.0g，即(1R,2S)-REL-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙胺鹽酸鹽，摩爾收率95.3％，純度99.6％。
圖四 (1R,2S)-REL-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙胺鹽酸鹽的合成步驟三
參考文獻(xiàn)
[1]張福利,余俊,柳簫等.(1R,2S)-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙胺的鹽酸鹽晶型的制備方法[P].上海市:CN115368245A,2022-11-22.