背景及概述
含氮雜環(huán)類化合物是當(dāng)今農(nóng)藥發(fā)展的主體，在近些年開(kāi)發(fā)的新化學(xué)農(nóng)藥中，約有70的品種為含氮雜環(huán)化合物，具有吡唑結(jié)構(gòu)的化合物已遍及農(nóng)藥、醫(yī)藥、染料、涂料、顏料、香料、食用色素、照相用藥、獸藥、化妝品等諸多精細(xì)化工領(lǐng)域。3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸是合成新型魚(yú)尼丁受體殺蟲(chóng)劑氯蟲(chóng)酰胺及鄰甲酰胺基苯甲酰胺類殺蟲(chóng)劑的重要中間體，因此受到了化學(xué)工作者的普遍關(guān)注，本文主要簡(jiǎn)述其制備工藝。
制備
以2，3-二氯吡啶為起始物料，經(jīng)系列反應(yīng)制備3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸[1]，其合成路線圖如下所示：
圖1 3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸的合成路線圖
實(shí)驗(yàn)操作：
3-氯-2-肼基吡啶(1)的合成
將水合肼于室溫下加入到含2，3-二氯吡啶的無(wú)水乙醇溶液中，室溫?cái)嚢?0h。TLC跟蹤反應(yīng)至完全，將其倒入冷水中，析出更多的白色針狀晶體，抽濾，濾餅用水洗滌，紅外燈干燥得白色針狀晶體產(chǎn)品50g，收率70%，熔點(diǎn)：163-164℃。
2-(3-氯吡啶-2-基)-5-羥基吡唑-3-甲酸乙酯(2)的合成
于500mL三頸燒瓶中加入200mI無(wú)水乙醇，慢慢加入金屬鈉碎屑，回流反應(yīng)制成乙醇鈉溶液。加入3-氯-2-肼基吡啶，滴加馬來(lái)酸二乙酯，并攪拌30分鐘，加入冰醋酸，加300mI水。置入冰箱中冷卻析晶(約5h)，抽濾，濾餅用40%乙醇(3×50mL)洗滌后再用乙醚淋洗，紅外燈干燥得淡黃色固體36.6g，收率49%，熔點(diǎn)132-134℃。
3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-4，5-二氫-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(3)的合成
將2-(3-氯吡啶-2-基)-5-羥基吡唑-3-甲酸乙酯溶于300mL的四氫呋喃中，逐滴加入三溴氧磷，回流反應(yīng)5h，緩慢傾入飽和的碳酸鈉水溶液(250mI)中，攪拌30分鐘，用三氯乙烷萃取(250mL×2)，除去水層，減壓脫溶，得黃色油狀物質(zhì)27g，將其置于冰箱中可得到黃色固體，收率80%，熔點(diǎn)：59-60℃。
3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(4)的合成
將3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-4，5-二氫-1H-吡唑-5-甲酸乙酯加于500mI反應(yīng)瓶，加入250mI四氫呋喃，再加98%濃硫酸，室溫?cái)嚢?0分鐘后，將過(guò)硫酸鉀加入反應(yīng)體系中，回流反應(yīng)4.5h，過(guò)濾混合液，濾餅用30mI四氫呋喃洗滌，濾液緩慢倒入250mL水中攪拌，過(guò)濾得橙黃色固體15g，收率90%，熔點(diǎn)：117-118℃。
3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸(5)的合成
將氫氧化鈉，60mI水和120mI甲醇加入到裝有3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的250mI反應(yīng)瓶中，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)6h后，濃縮至80mI，加150mL水稀釋濃縮液，并用150mL乙酸乙酯萃取有機(jī)層。水溶液用濃鹽酸調(diào)至pH值為1.5，室溫?cái)嚢?0分鐘有固體析出，過(guò)濾，用乙酸乙酯、石油醚混合溶液(v／v=1：5)重結(jié)晶得黃褐色固體10g，收率70%，熔點(diǎn)：199-200℃。
結(jié)果與討論
由于2-(3-氯吡啶-2-基)-5--羥基吡唑-3-甲酸乙酯(2)其酮式(內(nèi)酰亞胺)含量比烯醇式多，且羥基活性較小，因而，在溴代反應(yīng)中使用氫溴酸、含硫溴化物和溴硅烷類試劑均不能獲得滿意的結(jié)果，進(jìn)而采用活性更高的五溴化磷和三溴氧磷作為溴代劑。
本文所篩選出來(lái)的合成路線，合成工藝簡(jiǎn)單，成本較低，以2，3-二氯吡啶為原料，經(jīng)過(guò)肼取代物與馬來(lái)酸酯成環(huán)、鹵代、氧化、酯水解等一系列反應(yīng)，最終得到目標(biāo)產(chǎn)物3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸。同時(shí)，通過(guò)對(duì)反應(yīng)條件諸如溶劑、反應(yīng)溫度等的控制，總收率可達(dá)72%，產(chǎn)品含量98%，是一條極易工業(yè)化的路線。
參考文獻(xiàn)
[1] 馮忖,包文娟,吳永果,毛春暉,陳明.幾種鹵代吡啶類農(nóng)藥中間體的合成與應(yīng)用[J].農(nóng)藥,2007,46(12):793-799.